評估冠狀病毒感染的膳食植物化學物質：以橙皮苷和槲皮素為重點

 保羅·貝拉維特

出版日期：2021 年 1 月 25 日

食物多酚是一大類物質，在一大類傳染性和非傳染性疾病中具有有益特性。 這些化合物支持和改善身體對氧化應激的防禦，並有助於預防與代謝綜合徵相關的病理。 此外，它們表現出抗炎、抗病毒和抗菌特性。 本章提請注意某些營養成分，如橙皮苷和槲皮素，它們正在成為對病毒引起的疾病（包括 COVID-19）產生互補有益效果的良好候選者。 這些營養食品具有復雜的作用機制，涉及細胞對氧化應激的防禦和炎症的調節，雖然通常是免疫系統的防禦、修復和激活機制，但它可以逃避其控制並成為系統性和破壞性的病理學（細胞因子風暴、呼吸窘迫綜合徵）。 此外，最近的計算機模擬測試表明，橙皮苷和槲皮素都可能通過與細胞受體和參與其複制的蛋白水解酶結合來干擾 SARS-CoV-2。 除了在細胞水平上對病毒的抑製作用外，這兩種黃酮類化合物還可以在呼吸道傳染病中產生間接作用，因為它們可以預防或改善可能使臨床過程複雜化的代謝和血管合併症。 在重新評估預防和治療由病毒引起的傳染病的飲食方法的背景下，本簡要綜述重點介紹了多酚的生化和藥理學作用機制，特別適用於 COVID-19。

關鍵詞

• 橙皮苷
• 槲皮素
• 柑橘黃烷酮
• 功能性食品
• 營養品
• 呼吸道病毒
• 氧化應激
• SARS-CoV-2
• 新冠肺炎
• 代謝綜合徵
• Nrf2

章節和作者信息

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一、介紹

在現代醫學中，尤其是在處理傳染病的方法中，營養似乎是一個被忽視或至少被低估的方面，儘管人們認識到它通常在預防包括傳染病在內的各種疾病中發揮重要作用 [ 1 , 2 ]。 類黃酮是植物中豐富的功能性物質，具有潛在的健康益處，可用作有價值的食物成分或補充劑。 其中一些物質可能具有抗病毒作用，或者在任何情況下對於調節免疫系統和保護細胞免受與感染相關的氧化應激都很重要。

黃酮類化合物是基於母體黃酮（2-苯基-1,4-苯並吡喃酮）的 15 個碳骨架結構的羥基化多酚化合物，由兩個苯環（A 和 B）和一個雜環（C）組成（ 圖 1A )。 根據它們的分子結構和 C 環置換方案，它們可以分為不同的類別：黃酮、黃酮醇、異黃酮、花青素、黃烷醇和黃烷酮。 已鑑定出 4,000 多種黃酮類化合物。

圖1。

黃酮 (A)、槲皮素 (B)、橙皮素 (C) 和橙皮苷 (D) 的分子結構。

在人類飲食中，黃酮醇廣泛存在，其中槲皮素尤為突出（ 圖 1B ）。 最具代表性的黃烷酮是橙皮素（ 圖 1C ），它以橙皮苷的糖基化形式存在於柑橘類水果中（ 圖 1D ）。 黃烷酮在 C2 和 C3 之間缺乏雙鍵，這使得它們在 C2 位置具有手性。 手性意味著 B 環不像黃酮醇那樣是平面的，並且相對於 AC 環是扭曲的。 分子取向的這種差異是相關的，因為它會影響不同類黃酮與其生物靶標相互作用的方式，從而影響它們的生物活性特性。

槲皮素 [國際純粹與應用化學聯合會 (IUPAC) 名稱：2-(3,4-dihydroxyphenyl)-3,5,7-trihydroxychromen-4-one，分子量為 302.23 g/Mol] 含有五個羥基在位置 3,5,7,3' 和 4' 連接到基本黃酮醇骨架。 在植物中，作為腸道菌群生物轉化的結果，這些羥基中的一些被糖基化並構成槲皮素的主要衍生物。 橙皮苷（分子量 610.6 g/Mol）是橙皮素的糖基化衍生物 [IUPAC 名稱：(2S)-5,7-dihydroxy-2-(3-羥基-4-甲氧基苯基)-2,3-dihydrochromen-4 -一個，分子量為 302.28 g/Mol]，通過糖苷鍵在 7 位具有 6-O-(α-L-吡喃鼠李糖基)-β-D-吡喃葡萄糖基二糖。

結構-活性研究表明，黃酮類化合物的抗氧化和抗自由基特性是由於酮基、2 和 3 個碳之間的雙鍵、3'、4'-鄰苯二酚和 3-羥基部分類黃酮骨架（後兩者存在於槲皮素中，但不存在於橙皮苷中）[ 3 ]。 C2-C3雙鍵將π共軛擴展到C環中的羰基，因此不飽和黃酮類化合物的自由基消除能力大於飽和結構，如黃烷酮[ 4 ]。 黃酮醇在水性溶劑中的抗自由基能力主要通過與 C3 羥基相關的連續質子丟失的電子轉移機製或兒茶酚組分中的電子-質子轉移機制發揮。 因此，B 環的取代類型也被認為是黃酮類化合物抗自由基效力的決定因素 [ 4 ]。

類黃酮的許多生物效應似乎與其調節受體、酶、細胞信號級聯的能力有關，而不是與直接的抗氧化作用有關。 事實上，在血液中攝入非常高的黃酮類化合物（~ 2 μmol/L）可以達到的最大濃度遠低於其他抗氧化劑的濃度，例如抗壞血酸（~50 μmol/L）尿酸（ 200–400 μmol/L) 和穀胱甘肽 (700–1500 μmol/L)。 黃酮類化合物與酶或受體之間的功能相互作用通過氫鍵和與目標蛋白質的關鍵氨基酸的疏水相互作用發生。 例如，槲皮素對黃嘌呤氧化酶活性的抑製作用是由於 C5 和 C4 的羥基 [ 5 ]，抗炎活性不僅取決於游離羥基的數量，還取決於甲基[ 6 ]。 這裡將更詳細地描述槲皮素和橙皮苷與 SARS-CoV-2 病毒的一些重要蛋白質的結合能力。

在新鮮橙汁中，橙皮苷含量約為每 100 毫升 30 毫克 [ 含量 7 ]，但在果皮的白色部分中 更高 [ 8 ]。 槲皮素廣泛存在於植物界 [ 9 , 10 ]，平均每日消耗量為 25-50 毫克 [ 每天消耗量 11 ]，在水果和蔬菜的“高消費者”中 高達約 250 毫克 [ 12 ]。

長期以來，橙皮苷和槲皮素都以其抗氧化、抗炎和抗血脂的特性而聞名。 本綜述將重點關注它們在病毒感染中的影響，特別是最近爆發的 COVID-19 大流行及其引起 SARS-CoV-2 的病毒。 隨著 COVID-19 的爆發以及科學界對尋找預防、抗病毒和免疫調節物質的關注，膳食植物化學物質的其他特別有趣的特徵已經出現。 許多研究強調了細胞內氧化還原狀態作為天然或合成藥物的新靶點的重要性，這些藥物旨在阻斷病毒複製和過度炎症 [ 13 , 14 ]。 因此，有人建議早期黃酮類化合物治療可能是恢復氧化還原平衡、防止細胞損傷和由此導致的炎症風暴的一種方法，該炎症風暴會導致肺損傷和呼吸功能障礙 [ 15 , 16 , 17 , 18 ]。

儘管尚無臨床證據證明對 COVID-19 有效，但這兩種黃酮類化合物正在成為一些最能特異性抑制 SARS-CoV-2 病毒細胞受體結合及其複制的物質 [ 8 , 14 , 19 ] , 20 , 21 ]。 最近以預印本形式出現的一項隨機研究表明，槲皮素與維生素 C 一起使用，可以幫助醫護人員預防 SARS-CoV-2 感染 [ 22 ]。

在這裡，我們將研究橙皮苷和槲皮素的已知作用機制，以 SARS-CoV-2 為範式，並且不會忽略這些天然物質在一般醫療保健方面的重要特性。 按照邏輯順序，從細胞感染到臨床後果，將處理疾病的各個階段，指定這些類黃酮可以發揮作用的點。

2. 細胞水平的影響

實驗室動物試驗已經由各種病毒所示黃酮抑制感染的能力，如單純皰疹-1，副流感和呼吸道合胞病毒[ 23 ， 24 ]，脊髓灰質炎-1 [ 25 ]，鼻病毒[ 26 ， 27 ]，丙型肝炎[ 28 ], 輪狀病毒 [ 29 ], 流感 [ 30 , 31 , 32 , 33 , 34 , 35 , 36 ], SARS-coronavirus-1 [ 37 ]。 在這裡，我們將更詳細地檢查有關 SARS-CoV-2 病毒的最新證據。

冠狀病毒是一組單鏈RNA病毒，形態類似冠狀病毒，主要引起不同程度的腸道和呼吸道疾病。 一旦克服了第一道粘膜屏障和免疫系統可能的干預，病毒就會通過特定受體進入細胞，然後表達核酸，引起各種細胞內變化，包括複製成多個拷貝和對宿主細胞造成各種類型的損傷. 在這些步驟中的每一步中，都可以想像傾向於阻止進入或減緩複製的化合物的作用及其病理後果（ 圖 2 ）。

圖 2。

SARS-CoV-2病毒的細胞內循環。 綠色星號和數字表示文本中描述的類黃酮作用點。

2.1 受體結合與進入

SARS-CoV-2 在人體細胞中的內化是由病毒的刺突糖蛋白 (S) 與其細胞膜上的受體結合介導的，該受體是血管緊張素轉化酶 2 (ACE2) [ 38 , 39 ]。 ACE2在包括肺、肝、心臟、結腸、食道、腸、腎，甚至腦在內的許多組織中都有表達，這與可感染的細胞類型的多樣性以及COVID- 19名患者[ 40 ， 41 ， 42 ， 43 ， 44 ， 45 ]。 S 蛋白有兩個亞基，第一個亞基包含受體結合域 (RBD)，負責與 ACE2 結合。 結合和進入也有利於刺突的兩個亞基之間的多元切割位點的存在以及附著在受體上的蛋白水解酶，其中跨膜絲氨酸蛋白酶 2 (TMPRSS2) 特別重要。

橙皮苷分子具有適合與 SARS-CoV-2 病毒的尖峰結合的化學物理結構（ * 1 圖 2 中的 ）這一發現最近引起了科學界的興趣 [ 14 , 46 , 47 , 48 , 49 , 50 ] , 51 ]。 吳等人。 [ 46 ] 用於計算機模擬技術篩選具有潛在抗病毒作用的 1066 種天然物質，以及文獻中已知的 78 種抗病毒藥物。 在所有這些中，橙皮苷最適合與 SARS-CoV-2 尖峰結合，楔入 RBD 的淺中溝，其中一些疏水性氨基酸，包括 Tyr436、Try440、Leu442、Phe443、Phe476、Try475、 Try481 和 Tyr49 形成一個疏水袋來容納該化合物。

多位作者已經證實橙皮苷對刺突蛋白 RBD 片段的親和力及其阻礙與 ACE2 結合或使相互作用不穩定的能力（ 圖 3 ）[ 52 , 53 ]。 橙皮苷的錨定通過兩個氫鍵（ 綠線 圖 3 中的 所示 ）與刺突蛋白上的氨基酸 Phe457 和 Glu455 穩定。 根據其他計算機篩選研究，橙皮苷還對 TMPRSS2 蛋白酶具有親和力，當囊泡被病毒內化時，TMPRSS2 蛋白酶參與受體的功能 [ 54 , 55 ]。

圖 3。

在橙皮苷存在的情況下，ACE2 蛋白與尖峰的結合。 刺突蛋白 (331–524) 的 RBD 片段以紅色顯示，棒狀模型和人 ACE2 中的橙皮苷分子以藍色顯示。 使用引用工作中的圖表組件創建的圖 [ 52 ] 經授權 創作共用 .

分子動力學模擬和能量景觀研究表明，其他黃酮類化合物如漆黃素、槲皮素和山奈酚以有利的自由能與 ACE2 尖峰複合物結合 [ 56 ]。 另一組報告的研究表明，槲皮素對病毒尖峰具有高親和力，可阻斷與細胞受體相互作用的位點 [ 19 ]。 根據採用基因表達方法的其他作者 [ 57 ]，槲皮素被認為是得分最高的天然物質之一，它改變了許多編碼 SARS-CoV-2 蛋白靶標（包括 ACE2）的人類基因的表達。

2.2 蛋白水解和組裝

類黃酮作用的第二個理論位點是主要蛋白酶，它允許處理從病毒基因組轉移的第一個蛋白質（ 點 *2 圖 1 中的 ）。

在與膜受體及其相關蛋白酶相互作用後，病毒顆粒通過由同一膜形成的囊泡內化，然後去除其外殼，使基因組 RNA 釋放到細胞質中。 基因組 RNA 的編碼序列被翻譯成 pp1a 和 pp1ab 蛋白，然後通過蛋白水解過程分解為總共 16 種非結構蛋白。 進行這種轉化的主要酶被不同作者稱為 3-胰凝乳蛋白酶樣蛋白酶 (3Clpro) 或主要蛋白酶 (Mpro)，實際上是許多化學抗病毒藥物的目標。

一些非結構蛋白然後形成使用基因組 (+) RNA 作為模板的複制複合體。 最終，通過轉錄產生的亞基因組 RNA 被翻譯成結構蛋白，從而形成新的病毒顆粒。 為此，結構蛋白被摻入膜中，核衣殼 N 蛋白與通過複製過程產生的 RNA 結合，成為核蛋白複合物。 各種成分在高爾基體內質網裝置中融合成完整的病毒顆粒，最終在細胞外區排出體外。

橙皮苷對MPRO具有強親和力已經通過各種作者發現[ 46 ， 47 ， 50 ]中的使用分子對接技術成千上萬的潛在分子的篩選。 橙皮苷通過氫鍵與各種氨基酸結合，主要是 Thr24、Thr25、Thr45、His4、Ser46、Cys145 [ 50 ]。 當作者 研究能夠抑制 SARS 病毒 Mpro 的天然化合物時，存在一個重要的先例 [ 37 使用基於細胞的蛋白水解裂解試驗 ]。 在測試的七種酚類化合物中，橙皮素有效抑制蛋白水解活性，IC50 為 8.3 μmol/L。 由于冠狀病毒的主要蛋白酶結構和活性位點構象在序列發生變化的情況下得以保留 [ 51 ]，可以想像，之前在 SARS 病毒中觀察到的橙皮苷的抑製作用也可以在 SARS-CoV-2 中得到利用。 此外，橙皮苷與冠狀病毒的結構蛋白 16 (nsp16) 結合，這是一種依賴於 S-腺苷甲硫氨酸的甲基轉移酶。 58 ]。 這種蛋白質在病毒複製中起著重要作用，並阻止先天免疫系統的識別。

槲皮素也被證明可以抑制 SARS-CoV [ 59 ]、MERS-CoV [ 60 ] 和 SARS-CoV-2 [ 61 ] 冠狀病毒的 Mpro。 槲皮素和橙皮素在 SARS-CoV-2 Mpro 上的結合點部分不同 [ 19 ]：第一個實際上與 Glu288、Asp289 和 Glu290 結合，而第二個實際上與 Glu290、Asp289、Lys5 結合。 此外，橙皮素、柚皮素和山奈酚與槲皮素不結合的調節位點 Leu286 結合。 所有這些都表明，不同分子在 Mpro 上的藥理活性不會重疊，但可以協同作用。

最近的一項研究 [ 62 ] 使用酶活性的測量證實了槲皮素對 Mpro 的親和力。 用相當低劑量的槲皮素 (7.7 μmol/L) 獲得了其抑製作用的證據。 圖4 顯示了槲皮素結合在空腔中形成的分子復合物，構成了Mpro的活性位點（藍色），處於最有利的位置，抑制蛋白質酶活性，從而阻斷冠狀病毒的複制。

圖 4。

SARS-CoV-2 病毒 Mpro 活性位點內槲皮素分子（橙色）的表示。 由布魯諾·裡祖蒂 (Bruno Rizzuti) 在他作為合著者的研究的基礎上開發的 [ 62 ]。 作者授權轉載。

達席爾瓦等。 [ 63 ] 使用分子對接方法將與 Mpro 相互作用的分子的搜索範圍擴大到一系列黃酮苷。 槲皮素及其糖苷衍生物槲皮素-3-O-蘆丁苷（蘆丁）、槲皮素-3-O-葡萄糖苷酸、槲皮素-3'-O-硫酸鹽、槲皮素-7-O與蛋白酶的相互作用和結合親和力-glucuronide，槲皮素-7-O-硫酸鹽因此被預測。 應該注意的是，吸收的黃酮類化合物通常在小腸和肝臟的上皮細胞中進行廣泛的代謝。 與甲基，葡糖醛和硫酸鹽基團共軛的代謝物是佔主導的形式存在於血漿中[ 64 ， 65 ， 66 ]。 槲皮素也被認為是一種能夠結合併因此抑制 RNA 依賴性 RNA 聚合酶的物質，該酶是宿主細胞中病毒 RNA 複製的必需酶 [ 63 ]。

魯索等人。 [ 20 ] 進一步證實了已知黃酮類化合物（例如槲皮素、黃芩苷、木犀草素、橙皮素、沒食子兒茶素沒食子酸酯、沒食子兒茶素沒食子酸酯）抑制參與 SARS-CoV-2 感染週期的關鍵蛋白質的能力。 他們認為，黃酮類化合物及其衍生物由於其多效性和無全身毒性，可能是未來臨床試驗中需要測試的目標化合物，以豐富抗冠狀病毒感染的藥物庫。

2.3 氧化應激

氧化應激是一種重要的細胞病理機制，涉及許多疾病，包括由病毒引起的疾病。 病毒性呼吸道感染通常與細胞因子的產生、炎症、細胞死亡和其他病理生理過程有關，這可能與活性氧 (ROS) 的產生增加、氧化還原失衡和氧化應激有關。

許多證據表明，病毒感染伴隨著 ROS 產生增加、血漿和尿液中存在氧化產物以及抗氧化能力降低的跡象 [ 67 ]。 在乙型肝炎 [ 等病毒的感染中已經觀察到這種病理和致病現象 68 ]、丙型肝炎 [ 69 ]、流感 [ 70 ] 和 SARS-CoV-2 [ 71 ] 。 在後者中，ROS 還可以確定抗氧化能力低的老年受試者的不利進化 [ 72 , 73 ]，這可能是因為細胞內氧化還原環境改變了抗原的呈遞 [ 74 ] 和 ACE2 的表達 [ 75 , 76 ]。 事實上，SARS-CoV-2 或 COVID-19 的嚴重程度和死亡風險與年齡有關 [ 73 ]。

研究表明，病毒包膜糖蛋白與細胞膜表面融合的能力取決於細胞的二硫鍵 - 硫醇平衡，即使冠狀病毒與細胞受體的結合似乎對這些參數相當不敏感 [ 77 ]。 在氧化應激機制下，硫醇氧化成二硫化物似乎可能增加刺突蛋白對 ACE2 受體的親和力，從而增加 COVID-19 的嚴重程度 [ 75 ]。 在這方面，還原型穀胱甘肽 (GSH) 也可能具有直接抗 SARS-CoV-2 的潛力：事實上，一項計算研究表明，當 ACE2-硫基團處於二硫化物的形式，當它們完全還原為硫醇時會發生變化：因此，具有低水平 GSH 的促氧化環境將有利於病毒進入細胞 [ 75 , 78 ]。

在病毒性疾病的過程中，廣泛使用鎮痛和解熱藥物，其中最常見的一種是撲熱息痛（對乙酰氨基酚）。 然而，這種藥物會耗盡穀胱甘肽儲備並可能使氧化應激惡化這一事實並不總是被考慮在內 [ 78 , 79 ]。 這種類型的生化修飾會降低抗病毒防禦能力 [ 80 ] 或使病程複雜化，尤其是在肝功能檢查異常或肝功能衰竭的患者中 [ 81 , 82 ]。

如引言中所述，黃酮類化合物具有能夠參與氧化還原反應和自由基清除的分子結構，這些反應與此處描述的生化現象和病毒感染引起的細胞病理有關（ 點 * 3 圖 2 中的 ）。 橙皮苷對抗氧化防禦系統有顯著貢獻，據報導可作為對抗超氧化物和羥基自由基的有效藥劑 [ 83 ]，而橙皮素可抑制脂多醣 (LPS) 刺激的小膠質細胞產生一氧化氮 [ 84 ]。

槲皮素還充當自由基清除劑，向被還原的氧化物質提供兩個電子。 當一次轉移一個電子發生這種情況時，就會形成半醌中間體分子。 槲皮素的這種抗氧化活性與維生素 C 協同發揮作用，這要歸功於抗壞血酸回收黃酮醇分子的能力，保護其免受氧化並在清除自由基後回收其氧化的醌形式 [ 85 ]。 除了抗壞血酸，穀胱甘肽對於維持槲皮素的還原形式和功能形式以及防止槲皮素醌可能氧化蛋白質的硫醇基團的風險也很重要 [ 86 , 87 ]。

各種體外和體內研究表明，橙皮苷和槲皮素的抗氧化活性不僅限於它們的清道夫活性，實際上還可以通過信號通路 Nrf2/ARE 增強細胞對氧化應激的防禦 [ 88 , 89 , 90 , 91 , 92 ] , 93 , 94 , 95 ]（ 圖 5 ）。

圖 5。

由多種致病因素（上部分）和類黃酮的細胞防禦作用引起的氧化應激，與抗壞血酸和其他脂溶性維生素（A、E）協同作為直接自由基清除劑，並作為 Nrf2/ARE 通路的興奮劑。 O2-：超氧陰離子； H2O2：過氧化氫； °OH：羥基自由基； LO2H：脂質過氧化氫； LPS：脂多醣； Keap1：Kelch 樣 ECH 相關蛋白 1； Nrf2：核因子紅細胞 2 相關因子 2； Maf：肌肉腱膜纖維肉瘤成分； ARE：抗氧化反應元件。

核因子紅細胞 2 相關因子 2 (Nrf2) 是最重要的，因為它通過稱為抗氧化反應元件 (ARE) 的啟動子序列調節基因表達。 通常 Nrf2 與另一種稱為 Kelch 樣 ECH 相關蛋白 1 (Keap1) 的蛋白質相連，並通過泛素化和蛋白酶體系統迅速降解，不執行任何功能。 另一方面，在 ROS 存在的情況下，Nrf2 與 Keap1 分離，被磷酸化並轉移到細胞核，在那裡它與小的肌肉腱膜纖維肉瘤 (Maf) 蛋白結合形成二聚體，並與細胞核上游的抗氧化反應元件結合。發起人。 然後，該 ARE + Nrf2 二聚體啟動一系列靶基因的信使 RNA 轉錄，例如編碼抗氧化酶的基因（ “抗氧化系統” 圖 5 中的 ）。

橙皮苷打從有毒的氧自由基損傷，刺激Nrf2的表達的能力已報導通過在其它實驗模型不同的作者即在肝癌[ 96 ]，肝毒性[ 97 ]，神經炎症和神經變性[ 91 ， 98 ， 99 ， 100 , 101 , 102 ]。 槲皮素在神經退行性疾​​病和腦血管疾病中的保護作用，在體外和體內研究中都得到證實，這在很大程度上也與其刺激抵禦氧化應激的能力有關 [ 103 ]。

3. 器官衰竭和全身病理

一旦它們在進入組織的細胞中繁殖並克服先天防禦的第一個障礙，病毒就會傳播到目標器官並在不同的個體中引起各種類型的臨床後果。 眾所周知，COVID-19 以及其他病毒性呼吸道感染的嚴重程度與許多不同的參數（年齡、性別、營養狀況、合併症等）有關，並且患有糖尿病、高血壓、肺、心臟和腎臟疾病（所有 ROS 在其中起致病作用的疾病）發生嚴重後果的風險增加。 在嚴重的情況下，內皮功能障礙、凝血功能障礙和肺血栓形成會導致缺氧、線粒體鏈異常、線粒體功能障礙、氧化應激、DNA 損傷 [ 104 , 105 ]。 另一機制，鏈接全身性炎症綜合徵和氧化應激是hyperferritinemia，這常常表徵COVID-19 [ 106 ， 107 ]。

這些機制涉及在與流感相關的嚴重並發症期間觀察到的廣泛全身性病變。 因此，有人建議，具有抗氧化特性的藥物可能是治療此類嚴重並發症患者的首選藥物 [ 108 ]。 N-乙酰半胱氨酸支持穀胱甘肽，因此是主要的抗氧化防禦系統 [ 109 ]，在流感綜合徵 [ 取得了良好的效果， 110 ] 和急性呼吸窘迫綜合徵 (ARDS)[ 111 ] 中 並被建議作為潛在的治療劑對於COVID-19 [ 112 ， 113 ， 114 ]。

圖 6 總結了 SARS-CoV-2 病毒在全身的主要臨界點以及這裡考慮的兩種黃酮類化合物的可能干預措施，這是基於迄今為止在其他類型的全身和代謝疾病中獲得的知識。

圖 6。

COVID-19 的主要係統性影響圖。 星號表示黃酮類化合物可能的作用點，如第 2 章（*1、*2、*3）和本章（*3、*4 和 *5）所述。

實驗證據表明，橙皮苷治療可通過增加 Nrf2 因子的水平和酶促抗氧化劑的活性來保護老年大鼠的心臟 [ 115 ]。 同一組顯示橙皮素對大鼠實驗性心力衰竭有保護作用 [ 116 ]。 作者得出結論認為，橙皮素可能是一種潛在的治療候選藥物，可增強 Nrf2 信號傳導，從而改善心臟重塑。 另一項研究的結果表明，柑橘黃烷酮對老年大鼠的肝臟有益，其中橙皮苷和橙皮苷可防止過氧化氫酶、超氧化物歧化酶和穀胱甘肽還原酶與年齡相關的降低 [ 117 ]。

通過測量氧化應激指標、血清酶和炎症指標，在小鼠模型中研究了缺血-再灌注肝損傷的機制 [ 118 ]。 橙皮苷（100-400 mg/kg）顯著改善了通過血清丙氨酸轉氨酶水平測量的肝臟缺血-再灌注損傷，降低了丙二醛含量，但它增加了超氧化物歧化酶、過氧化氫酶、穀胱甘肽過氧化物酶水平。 此外，橙皮苷顯著降低了 TNF-α、IL 6 和 IL-1β 的表達水平。 橙皮苷 (100 mg/kg) 可保護大鼠免受氯化鎘引起的肝損傷和血脂異常 [ 119 ]。

在為期兩週的隨機、交叉對照干預試驗中研究了槲皮素的抗氧化作用 [ 120 ]。 14 個人攝入了 2 粒槲皮素或安慰劑膠囊（總共 1 克/天）。 在補充之前、之後 2 周和一段時間的劇烈運動之後收集血液樣本。 槲皮素顯著降低了紅細胞脂質過氧化水平和自由基誘導的溶血敏感性，而兩組之間的抗氧化酶活性和穀胱甘肽穩態沒有差異。 經過一段時間的劇烈運動後，根據降低的穀胱甘肽/氧化型穀胱甘肽比率以及紅細胞和血漿中硫代巴比妥酸活性物質水平的評估，補充槲皮素可改善氧化還原狀態。

3.1 過度炎症

在病毒在組織（首先是肺）和全身（淋巴、血液、免疫系統、凝血、腎臟、肝臟）中傳播的過程中，會發生炎症反應，這在臨床上可能非常嚴重，尤其是在患有合併症的患者中. 過度和“惡性”炎症可由細胞因子網絡的扭曲激活、凝血障礙、甚至自相矛盾的過度免疫反應（自身免疫、細胞毒性淋巴細胞）介導 [ 121 ]。 氧化應激和過度炎症是相關的， 所示 如圖 6 （點 *3 e *4）。 自身免疫現像也可能參與對感染 SARS-CoV-2 的細胞的攻擊，這可能對疾病的臨床過程 [ 122 , 123 ] 和疫苗的安全性 [ 124 ] 產生影響。

此處綜述的兩種黃酮類化合物具有通過各種機制調節局部和全身炎症反應的非凡能力。 橙皮苷在高強度訓練計劃後在大鼠體內顯示出抗氧化活性，同時通過刺激的巨噬細胞減輕細胞因子的分泌 [ 125 , 126 ]。 此外，在結腸炎 [ 實驗模型中，橙皮素的給藥已顯示顯著降低髓過氧化物酶、丙二醛（脂質過氧化的標誌物）和炎症的水平 127 ] 和肝外傷 [ 128 ] 的 。 一項對細菌內毒素 (LPS) 誘導培養的巨噬細胞的研究清楚地強調了橙皮素能夠調節炎症的主要分子效應 [ 129 ]。

最常用的實驗模型之一是 LPS 誘導的小鼠肺炎，它在某種程度上類似於 ARDS。 三項獨立的研究表明，橙皮苷（劑量在 10 至 200 毫克/千克之間）顯著減少了肺中積液和促炎細胞因子 [ 130 , 131 , 132 ]。 橙皮苷或橙皮素的保護和抗炎作用也在機械通氣誘導的急性肺損傷大鼠 [ 得到證實 133 ] 和 H1N1 流感病毒肺部感染 [ 36 ] 中 。 最後，橙皮苷對吸煙引起的慢性阻塞性肺病 (COPD) 具有抗炎和抗氧化作用，可降低 IL-6、IL-8 和丙二醛的水平 [ 134 ]。

槲皮素是一種強大的抗氧化劑，但在與炎症有關的一系列機制中也可作為酶抑製劑 [ 135 ]。 在 LPS 刺激的巨噬細胞中，槲皮素處理抑制了 NF-kB 激活和促炎細胞因子 [ 136 ]。 一項隨機、平行組、多中心對照研究表明，基於槲皮素（150 毫克）、紫蘇幹提取物（80 毫克）和維生素 D3（5 微克）的膳食補充劑可有效預防兒童過敏性鼻炎發作 [ 137] , 138 ]。

通過在人類和動物模型中研究活化肥大細胞的分泌反應 [ 槲皮素的抗過敏特性已在實驗室環境中進行了探索 139 , 140 , 141 , 142 , 143 ] 以及評估人嗜鹼性粒細胞中組胺的釋放 [ ] ， 144 , 145 ]。 這種黃酮醇抑制參與炎症細胞信號轉導的幾種蛋白酪氨酸和絲氨酸/蘇氨酸激酶 [ 26 , 103 , 139 , 146 , 147 , 148 ]。 這些對組胺釋放的抑制特性對於 COVID-19 也可能很有趣，因為肺肥大細胞參與了在“細胞因子風暴”事件中肺部圖像惡化的現象 [ 149 ]。

一項對七項隨機試驗的薈萃分析試圖通過測量血漿 C 反應蛋白 (CRP) 濃度來量化槲皮素對體內炎症機制的影響。 薈萃分析顯示，補充槲皮素後循環 CRP 水平顯著降低，尤其是在劑量為 500 毫克/天或更高的情況下以及 CRP <3 毫克/升的患者中 [ 150 ]。

3.2 合併症

由於 COVID-19 是一種多器官疾病，對肺、腸、肝和心血管合併症患者俱有更嚴重的臨床後果，可以想像其臨床過程可能受益於橙皮苷和槲皮素在全身病理學中的多重有益作用。這種類型（ 點 * 5 圖 6 中的 ）。 流行病學研究報告了柑橘類黃酮攝入量與心血管疾病風險之間的負相關關係 [ 151 , 152 ]。 通過仔細查閱文獻 [ 153 ]，使用天然抗氧化多酚似乎是一種極好的方法，因為它們具有很強的抗氧化和抗炎特性。

心血管疾病的一組危險因素稱為代謝綜合徵 (MetS)，其決定因素按重要性排列為：體重、遺傳、衰老和生活方式 [ 154 ]。 定義 MetS 的標準基於 5 個因素中的 3 個，包括肥胖、甘油三酯升高、HDL-C 降低、血壓升高和空腹血糖升高 [ 155 ]。 已經表明，具有這些特徵的個體通常也容易出現慢性、低度炎症狀態。 氧化應激現像也涉及 MetS，可能是由於線粒體水平的營養代謝紊亂 [ 154 ]。

在這方面，有趣的是，在臨床研究中，橙汁、多酚，特別是橙皮苷和槲皮素的整合，具有抗氧化和抗高血壓作用，並通過調節葡萄糖代謝和脂質分佈，取得了良好的結果。 最近的一項實驗研究表明，橙皮苷（15 或 30 毫克/千克）改善了高脂肪飲食誘導的大鼠 MetS 模型中的生化改變和心臟功能障礙 [ 156 ]。

大豆異黃酮、柑橘類產品、橙皮苷和槲皮素可改善脂質代謝 [ 157 ]。 里扎等人。 [ 158 ] 進行了一項隨機、安慰劑對照研究，以調查口服橙皮苷（500 毫克，每天一次，持續 3 週）是否能改善 MetS 患者的內皮功能。 作為療效的衡量標準，他們測量了接受安慰劑或橙皮苷的受試者的肱動脈血流介導擴張的差異。 在臨床研究中，橙皮苷治療增加了血流介導的擴張並降低了循環炎症生物標誌物（高敏 C 反應蛋白、血清澱粉樣蛋白 A 蛋白、可溶性 E 選擇素）。 作者得出結論，橙皮苷可以恢復內皮功能障礙並減少炎症的循環標誌物。 這种血管保護作用可以解釋柑橘類水果消費對心血管的有益作用。

一項雙盲研究記錄了橙皮苷補充劑（500 毫克/天）對 2 型糖尿病患者的血壓和炎症標誌物的有益影響 [ 159 ]。 橙皮苷有助於控制血壓的機制與改善內皮功能、氧化應激和炎症有關 [ 160 ]。 在一項平行組設計的研究中，49 名 MetS 患者接受了 500 mg 橙皮苷或安慰劑，每天兩次，持續 12 週 [ 155 ]。 橙皮苷導致血糖、胰島素、甘油三酯、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、TNF-α 和高敏 CRP 的血清水平顯著降低。 關於橙皮苷抗高血壓作用的數據更加不確定，但最近 Valls 等人。 發表了一項關於健康志願者的研究，其中他們實際上顯示了富含橙皮苷的橙汁的抗高血壓作用 [ 152 ]。

一項系統評價強調了柑橘類黃酮的潛在抗糖尿病作用及其基於體外和體內研究的分子機制 [ 161 ]。 該研究確定了 38 篇文章，主要是關於實驗動物，其中報導柑橘類黃酮調節血糖控制生物標誌物、血脂、腎功能、肝酶和抗氧化酶，並調節與葡萄糖攝取和胰島素敏感性相關的信號通路，這些信號通路參與了發病機制糖尿病及其相關並發症。 因此，柑橘類黃酮是有希望的抗糖尿病候選物，而它們的抗糖尿病作用尚未在即將進行的人體研究中得到證實。

補充槲皮素也可能對 MetS 和相關疾病患者產生積極影響 [ 162 ]。 一項薈萃分析確定了關於該主題的 9 項研究，總體而言，補充槲皮素不會影響空腹血糖或胰島素抵抗。 然而，在亞組分析中，在持續 8 周和使用等於或 > 500 毫克/天的劑量的槲皮素的研究中，補充槲皮素略微但顯著降低了空腹血糖。 在 <45 歲的個體中發現了更好的效果。 關於血脂水平，一項對 9 項臨床研究的薈萃分析 [ 163 ] 發現，超重和肥胖人類受試者的 LDL 顯著降低，這些受試者長期服用 ≥ 250 毫克/天的槲皮素，總劑量達到 ≥ 14,000 毫克; 然而，HDL 膽固醇、甘油三酯和總膽固醇水平保持不變（p > 0.05）。

一項薈萃分析研究了補充槲皮素營養對 MetS 患者血壓和內皮功能的影響 [ 164 ]。 作者發現收縮壓顯著降低，但舒張壓沒有顯著降低。

最後，腸道的健康不容忽視，這是一個容易發現病毒感染的器官，也是很重要的，因為黏膜通透性增加或腸道微生物異常導致的內毒素（LPS）的釋放可以增強全身炎症反應. 有人認為，肺和腸道之間的相互作用可能導致肺和腸道炎症的惡性循環，這可能是導致 COVID-19 患者死亡的潛在因素 [ 165 ]。 柑橘黃烷酮可能對腸道微生物組產生影響，對腸道屏障功能和胃腸道炎症發揮有益作用 [ 166 ]。 在對志願者的干預研究中，橙汁積極調節微生物群的組成和代謝活動，增加了雙歧桿菌的數量。 和乳酸菌屬。 [ 167 ] 或乳桿菌屬、阿克曼氏菌屬。 和瘤胃球菌屬。 根據其他作者的說法 [ 168 ]，表明橙汁顯示出益生元作用，通過改善血糖和血脂來調節腸道微生物群。 在最近的評論中 [ 169 ]，強調了橙皮苷對心血管危險因素的有益影響如何部分歸因於腸道微生物群的調節。 根據目前的證據，橙皮苷在人體研究中的一些相互矛盾的影響部分是由於橙皮苷在其生物利用度方面的個體差異。 槲皮素對腸道微生物群也有深遠的影響，進而調節其生物利用度 [ 170 ]。

總之，結果表明補充橙皮苷或槲皮素可能具有輕微的降壓作用，改善代謝綜合徵患者的代謝脂質異常和炎症狀態。 當病毒感染性疾病引起涉及氧化應激和炎症的全身性疾病時，所有這些有益效果只能反映在更有利的臨床過程中。

4。結論

科學文獻中充斥著支持柑橘類黃酮和槲皮素對病毒性呼吸道疾病（包括 COVID-19）有益作用的作品，並且有幾種可能的機制來實現這種作用（ 圖 7 ）。

圖 7。

黃酮類化合物橙皮苷和槲皮素預防 SARS-CoV-2 病毒感染進展的可能作用及其主要臨床後果的總結。

通過將這些分子插入病毒和受體之間以及通過抑制細胞內復制，可以抑制細胞感染。 這種現象可能具有保護作用，尤其是在口腔和胃腸系統中，其中活性成分的濃度在腸道吸收並在體內擴散後無疑高於血液中。 此外，這兩種黃酮類化合物能夠通過 Nrf2 系統和直接清除作用增強抗氧化防禦，從而防止病毒引起的細胞損傷。

細胞損傷/死亡與炎症之間的密切關係意味著可以預期在減輕無法控制的炎症的全身性後果方面產生積極作用。 最後，橙皮苷和槲皮素可以發揮間接的有益作用，促進碳水化合物和脂質代謝，改善一般健康狀況，從而預防導致最嚴重並發症的合併症。 這裡引用的所有實驗模型都使得在身體防禦能力增強期間增加富含類黃酮食物的攝入量或補充類黃酮以幫助免疫系統對抗病毒感染是合理的。 因此，需要進行進一步合適的臨床研究以研究這些天然物質的潛力並確定有效劑量。

致謝

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利益衝突

作者是 Vanda Omeomatici srl（羅馬弗拉斯卡蒂）的科學顧問，該公司是一家生產食品補充劑的公司。 

 

轉自  https://www.intechopen.com/chapters/74748