多酚植物療法能否成為預防和治療新型冠狀病毒病 2019 (COVID-19) 的有力方法？
抽象的
比之前的嚴重急性呼吸系統綜合症 (SARS) 冠狀病毒 (CoV) 爆發嚴重得多，新型 SARS-CoV-2 感染已迅速傳播，影響了 213 個國家，並造成了約 17,300,000 例病例和約 672,000（約+1,500 例/天）死亡全球（截至 2020 年 7 月 31 日）。 以空氣飛沫和空氣傳播為主要傳播方式的潛在致命冠狀病毒病 (COVID-19) 顯然會引起一系列呼吸道臨床表現，但它也會影響免疫、胃腸、血液、神經和腎臟系統。
疾病和並發症的巨大規模源於當前治療方法的不足以及缺乏疫苗和特定的抗 COVID-19 藥物來抑制病毒複製、炎症和其他致病條件。 這凸顯了了解 SARS-CoV-2 作用機制的重要性以及尋找新的或替代的治療方案的迫切需要。
本綜述的主要目的是討論與植物來源的多酚在對抗病毒感染方面的臨床效用相關的具有挑戰性的問題。 不僅強調了多酚在擴大健康益處方面的強大能力，而且還強調了其潛在機制。
最後，重點在於多酚通過調節人類細胞結合和復制的分子靶標以及由此產生的宿主炎症、氧化應激和信號通路來對抗 SARS-CoV-2 感染的潛在能力。
介紹
冠狀病毒病 19 (COVID-19) 是一種新型冠狀病毒，起源於中國武漢市。 超過 213 個國家和地區受到影響，大流行病蔓延到全球。 迄今為止，全球已有近 1730 萬人感染，67.2 萬人死亡（截至 2020 年 7 月 31 日）。 儘管大流行的主要部分在中國過去了，但病毒危機現在正在襲擊許多國家，造成數千人感染和死亡：美國為 4,582,000/154,200； 英國 301,455/45,961； 西班牙 329,721/28,441； 意大利 246,776/35,129； 巴西 2,556,210/90,215； 法國 185,196/30,238； 和 115,617/8,957 在加拿大，僅舉幾例。 各地醫療體系面臨醫療設備緊缺、居民足不出戶、經濟金融市場深刻動搖、消費習慣扭曲、世界恐慌( 142 , 144 , 201 )。
儘管政府已經啟動了前所未有的公共衛生和經濟應對措施，但每天都會報告數以千計的新病例（ 201 ）。 大多數症狀較輕的人會自行康復。 值得注意的是，已經表明無症狀受試者的呼吸道分泌物中或在出現發燒和咳嗽之前的“症狀前”期間存在高水平的病毒，這是 COVID-19 的特徵 ( 144 )。
此外，不少患者COVID-19顯示嚴重並發症和住院重症監護病房（ 77 ， 89 ， 206 ）。 儘管沒有針對 COVID-19 的新型或經過驗證的療法，但患者接受了抗病毒藥物治療，例如奧司他韋、更昔洛韋和瑞德西韋，以期抑制 SARS-CoV-2 複製 ( 130 )。 鑑於導致急性肺損傷的嚴重 COVID-19 患者中高度存在的炎性細胞因子風暴，建議使用抗炎藥物。 儘
管一些政府和國際衛生當局已經提倡和鼓勵使用氯喹/羥氯喹進行治療（ 71 , 76 , 128 , 157 )，但必須注意的是，這些化合物存在嚴重的風險和收益平衡問題 ( 44 , 185 , 216 )。 在此背景下，最近的臨床研究評估了有前景的替代品，包括氯喹及其羥基類似物羥氯喹，以評估它們是否可以防止病毒進入宿主細胞、阻止病毒複製和抑制免疫反應的惡化（ 44 , 182 , 185 , 216 )。
研究結果並未揭示支持這些提議的氨基喹啉療法的高質量證據 ( 35 , 74 )。 需要大型隊列試驗的結果才能明確告知國際醫學界已證實的臨床有效性。
多酚是植物來源的酚類化合物（ 圖 1 ），具有抗氧化劑和抗炎、免疫、抗腫瘤和益生元特性。 它們示出了用於一個寬陣列的慢性疾病，例如胰島素抵抗，代謝綜合徵的預防和治療益處，2型糖尿病（T2D），非酒精性脂肪肝疾病，動脈粥樣硬化（ 3 - 6 ， 51 ， 152 ， 155 ， 163 , 175 )。
圖 1. 多酚的主要類別。 多酚分為黃酮類和非黃酮類，它們含有多種化合物和酚酸。
在對天然存在的多酚做出反應的炎症性肺病中也觀察到了有益健康的藥理特性 ( 199 , 215 )。 此外，多酚公開了對許多病毒成分和作用的抑制活性 ( 110 , 165 )。 目前，沒有特異性的抗病毒治療或有效的疫苗來控制 COVID-19；
因此，需要確定替代療法是否能提高療效。 本文的目的正是詳盡分析現有文獻，以評估有關強效多酚對抗 COVID-19 感染潛力的有希望的假設，同時通過比較它們在其他急性傳染病中的作用來討論相關機制。
COVID-19 基因組、蛋白質結構和生命週期
SARS-CoV-2 是第 7 種鑑定出的能夠感染人類的冠狀病毒 (CoV) ( 232 )。 與其他 CoV 一樣，SARS-CoV-2 呈多形性或球形，粒徑為 150-160 nm，含有陽性單鏈 RNA、核蛋白、衣殼、基質和 S 蛋白（ 圖 2 ）。 更準確地說，特徵性病毒蛋白包括包膜蛋白 (E)、核衣殼蛋白 (N)、膜糖蛋白 (M) 和刺突糖蛋白 (S) ( 167 )。 與其他 CoV 不同，SARS-CoV-2 顯示出一種額外的糖蛋白，該糖蛋白具有乙酰酯酶和血凝特性 ( 117 , 232 )。
根據-COVs的典型基因組組織，SARS-CoV-2表現出5'非翻譯區（UTR）、S基因、E基因、M基因、N基因、3' UTR和其他開放閱讀框（ORFs） . 最近，在各種計算工具的基礎上，SARS-CoV-2 的 ORF 1a 和 1b 配備了整個基因組的約 2/3，並編碼了 16 個非結構蛋白 (nsp1-16) ( 117 )。
位於 ORF1a 和 ORF1b 區域之間的 -1 移碼影響了 pp1a 和 pp1ab 多肽的形成。 164 )，它們被病毒編碼的蛋白酶進一步加工成 16 nsp。 nsp2 和 nsp3 中的一個部分與其他 CoV 沒有同源性，可以為 COVID-19 提供傳染性的效力。 刺突糖蛋白 S 由兩個亞基 S1 和 S2 組成，它們介導 COVID-19（由 S1 驅動）與其受體和宿主細胞膜融合（由 S2 驅動）的結合，從而允許病毒進入 ( 248 )。
宿主細胞蛋白有助於病毒 S 蛋白在 S1/S2 位點 [跨膜蛋白酶絲氨酸 2 (TMPRSS2)] 的裂解和細胞附著（血管緊張素轉換酶 2 的 ACE2），從而導致病毒衣殼和細胞膜的合併。 如果目前刺突蛋白 S 被認為是最外層的成分，它決定了病毒體的宿主特異性和感染性，那麼 N 蛋白對於衣殼的發育和完整的病毒結構是有幫助的 ( 198 )。
此外，N 蛋白的 N 端結構域與病毒 (+) 正義 RNA 結合，從而產生 CoV 核糖核蛋白複合物，這對病毒複製至關重要。 181 )。 對於其他蛋白質，E 部分用於病毒組裝並包含離子通道作用 ( 186 )，M 蛋白也參與新病毒顆粒的組裝 ( 159 )。 為了啟動其生命週期並熟練地複制以產生後代病毒，必鬚髮生幾個過程（即附著、進入、複製酶蛋白的誘導、複製、轉錄、組裝和成熟病毒顆粒的釋放）（ 圖 3） ）。
在病毒通過 S1 區（C 端）與受體（ACE2、DPP4）結合而附著在宿主細胞上後，S 蛋白被宿主蛋白酶（內體組織蛋白酶、TMPRSS、弗林蛋白酶或胰蛋白酶）切割以發揮功能並激活融合性，影響嗜性和致病性 ( 150 )。 此後，病毒包膜與宿主質膜和酸化內體融合，導致病毒基因組釋放到受感染細胞的細胞質中。 內體的低 pH 值和 S 刺突蛋白的 S2 功能亞基促進了後一個過程。 17 )。
正是在這個階段，SARS-CoV-2利用宿主內質網（ER）形成大量雙膜囊泡來屏蔽病毒基因組，並允許通過複製-轉錄複合物進行複制（ 85 ）。 利用宿主細胞蛋白翻譯機制，病毒基因組被翻譯成病毒多蛋白，病毒多蛋白被病毒蛋白酶 M 分裂成結構和非結構病毒蛋白 pro 和 PL pro ( 137 )。 病毒顆粒（病毒粒子）的組裝在 ER/高爾基體（ 48 ）中進行。 組裝好的病毒粒子然後被帶到細胞表面，通過胞吐作用從細胞中排出，並繼續感染其他細胞（ 圖3 ）。
圖 2. 嚴重急性呼吸系統綜合症冠狀病毒 2 (SARS-CoV-2) 的基因組組織和結構 [由 BioRender.com 創建]。 基因組測序包括兩個大基因，開放閱讀框（ORF）1A和ORF1B，它們編碼1-16個構成複制-轉錄複合體的非結構蛋白，與基因組轉錄和復制密切相關。
結構基因編碼以下結構蛋白：刺突 (S)、包膜 (E)、膜 (M) 和核衣殼 (N)。 額外的輔助蛋白在數量、基因組組織、序列和功能方面對 SARS-CoV-2 具有特異性。 3CL pro , 3-胰凝乳蛋白酶樣蛋白酶； UTR，非翻譯區。
圖 3. 嚴重急性呼吸系統綜合症冠狀病毒 2 (SARS-CoV-2) 在靶細胞中的複制週期 [由 BioRender.com 創建]。 插圖詳細說明了病毒的複制週期，從 S Spike 與受體血管緊張素轉換酶 2 (ACE2) 和其他潛在受體的結合開始。
通過內體膜融合，病毒進入細胞並釋放其RNA基因組。 在轉錄和翻譯之後，產物（病毒結構蛋白和非結構蛋白以及基因組 RNA）組裝成病毒粒子，通過囊泡運輸，並釋放出靶細胞。
2019冠狀病毒病症狀
經過 5 天的潛伏期，患者可能會出現至少一種症狀，例如發燒、咳嗽、呼吸急促、喉嚨痛和疲勞，這些都是 COVID-19 疾病的主要症狀。 然而，許多受試者也抱怨頭痛、咯血、肌肉酸痛、腹瀉和呼吸困難。 隨後，患者可能會出現肺炎、急性呼吸窘迫綜合徵、急性心臟問題和多器官衰竭（ 184 ）。 經常報告嗅覺和味覺喪失。 即使冠狀病毒主要針對呼吸系統，它也有可能從呼吸道（通過嗅球）傳播到中樞神經系統，引起炎症和脫髓鞘，以及相關並發症（從意識模糊和頭痛到高熱驚厥或腦炎） ) ( 8 , 53 )。 此外，許多住院患者存在潛在疾病，包括肥胖、高血壓、糖尿病和心血管疾病。 顯然，SARS-CoV-2 感染對醫生來說是一個挑戰，因為目前沒有針對 COVID-19 的特定有效藥物，從而對人類健康構成嚴重威脅。
抗冠狀病毒治療和預防藥物
從一開始，缺乏特定的疫苗和抗病毒藥物就使患者管理變得困難。 目前的藥物療法是指一種廣譜抗病毒藥庫，它已被用於治療以前的病毒感染。 因此，必須收集住院數據並跟踪臨床特徵和結果，以建立 COVID-19 的臨床譜，這有助於遏制和管理這種新的大流行。
以前用於 SARS-CoV 和中東呼吸綜合徵冠狀病毒 (MERS-CoV) 的藥物已成為 COVID-19 肺炎的管理選擇之一。 在中國，還考慮了用於人類免疫缺陷病毒（HIV）的抗逆轉錄病毒藥物，包括洛匹那韋/利托那韋與抗流感藥物奧司他韋的聯合用藥（ 45 ）。 甚至被稱為治療埃博拉病毒患者的強效藥物瑞德西韋也在美國被用於對抗 COVID-19。 此外，抗瘧藥氯喹及其衍生物（例如羥氯喹）的抗病毒和抗炎作用已經過測試，但沒有成功，需要更多的研究來證明其劑量反應有效性 ( 74 , 182 )。
鑑於治療發現的缺乏和相關機制的缺乏，令人驚訝的是，尚未測試多酚化合物對抗病毒活性。 然而，值得注意的是，除了它們的抗氧化和抗炎特性外，多酚還具有抗感染特性 ( 220 )。 事實上，在過去的 20 年裡，人們提出了多酚對多種病毒家族的眾多益處，因為這些安全可靠的營養素顯示出能夠中斷病毒生命週期和阻止病毒複製、增強免疫反應和預防炎症的能力。感染的患者。 在以下部分中，將討論多酚特性、對各種有害病毒的潛在影響以及潛在的分子機制，然後再提出將其應用於管理 COVID-19 感染（ 圖 4 ）。
圖 4. 嚴重急性呼吸系統綜合症冠狀病毒 2 (SARS-CoV-2) 感染期間腸道微生物群與肺之間的潛在串擾 [由 Servier Medical Art 創建]。 腸-肺軸是雙向的，能夠引起血液和相應微生物群的變化，說明腸道微生物群失調與局部和遠端肺系統的關聯。 例如，肺部系統發生的炎症會導致腸道微生物群發生變化，反之亦然。 LPS：脂多醣。
多酚的抗病毒活性
單純皰疹病毒 1 型
蜂膠由蜜蜂生產，含有多酚，主要成分包括黃酮類化合物和苯甲酸 ( 190 )。 在感染單純皰疹病毒 1 型 (HSV-1) 菌株 KOS 之前，蜂膠提取物與非洲綠猴腎細胞（Vero 細胞）的預孵育導致在最大非細胞毒性濃度下抑制 >98% 的病毒斑塊形成（感染性）和皰疹活性老鼠 ( 196 )。 在感染前或感染時施用蜂膠產生了最顯著的抑製作用。 蜂膠提取物被提議通過其表面結構和蛋白質乾擾 HSV-1 與細胞的附著，從而阻止其吸附和滲透到宿主細胞中 ( 238 )。 與阿昔洛韋相反，蜂膠提取物不會抑制負責細胞系中 HSV-1 細胞內復制的病毒 DNA 聚合酶 ( 238 )。
在男性和女性中，蜂膠的給藥分別對呼吸道感染（ 42 ）和生殖器皰疹有效，在阿昔洛韋的存在下加速癒合過程（ 223)。 上述觀察強調了蜂膠多酚含量的有希望的作用，但仍需要額外的努力來表明蜂膠提取物是否直接導致病毒體損傷。 蜂膠結果的驗證是通過杏仁皮多酚獲得的。 這些化合物阻礙了 HSV-1 對 Vero 細胞的吸附，並限制了細胞內的病毒體 ( 20 )。 後來，同一組在標準美國典型培養物保藏中心 (ATCC) 和臨床菌株中證明了 HSV-1 病毒感染性的急劇下降以及病毒蛋白（例如 ICP0 或 UL42）和 DNA 的積累顯著減少。 金黃色葡萄球菌 Staphylococcus aureus) ( ( 158 )，這促使使用多酚提取物開發新型殺病毒劑。
在 HeLa、Vero 和 HEK-293 T 細胞中評估了白藜蘆醇對 HSV-2 感染的影響。 白藜蘆醇能夠刺激組蛋白乙酰化和激活 NF-κB 轉錄因子，從而從抑鬱狀態中釋放染色質結構並觸發 HSV 轉錄 ( 56 )。 這些數據與之前的研究不一致，之前的研究報導了白藜蘆醇以劑量和時間依賴性方式抑制人肺細胞系 (MRC-5) 中 HSV-1 和 HSV-2 的複制 ( 59 )。 白藜蘆醇在小鼠陰道中也表現出類似阿昔洛韋對 HSV 複製的有效阻斷 ( 39 )。 細胞類型和劑量的差異可能解釋了觀察到的相反數據，這需要通過其他研究進行澄清。
流感病毒
許多類型的漿果都具有抗病毒活性。 其中一些如接骨木漿果和藍莓能夠阻止細胞系中的複制（ 104 ），這可能會緩解流感病毒的症狀。 幾種藍莓品種具有抗流感病毒活性，尤其是病毒吸附，這與 Madin-Darby 犬腎細胞中的總多酚含量呈正相關（ 192 ）。
白藜蘆醇通過阻斷病毒核糖核蛋白複合物的核-細胞質易位、降低晚期病毒蛋白的表達以及抑制細胞蛋白激酶 C 活性及其依賴途徑，對 MDCK 細胞中的流感表現出有效的抑製作用 ( 162 ) . 鑑於這些觀察結果，作者提出白藜蘆醇作用於病毒生命週期的轉錄後階段。 其他研究能夠顯示 A549 肺癌細胞中甲型流感和 H1N1 的複制減弱，不僅通過通過 Toll 樣受體 (TLR)9 刺激 INF，而且還通過下調血凝素（促進與病毒靶向細胞）和神經氨酸酶（負責裂解宿主細胞受體和釋放子代病毒）（ 135 ）。 在此基礎上，只要數據在臨床試驗中得到驗證，白藜蘆醇可用於開發針對流感的新型抗病毒療法。
寨卡病毒
白藜蘆醇（3, 4', 5-三羥基芪）是一種在紅色水果皮中發現的天然多酚化合物，具有廣泛的治療作用。 研究了其對屬於 寨卡病毒 (ZIKV) 的影響 黃病毒 病毒 屬黃 科的 。 在低濃度 (80 µM) 下，白藜蘆醇給藥導致 > 90% 的抑制，而對人肝細胞癌 (Huh7) 和 Vero 細胞 ( 沒有細胞毒性 153 ) 。 白藜蘆醇不僅抑制 ZIKV 顆粒與細胞的結合，而且還能減少循環中的 ZIKV 顆粒，這突顯了其在病毒血症階段限制疾病嚴重程度的潛力。 此外，響應白藜蘆醇治療的 ZIKV mRNA 拷貝數下降表明對細胞內 ZIKV 複製的抑製作用。
登革熱病毒
白藜蘆醇對登革熱感染髮揮抑製作用，登革熱感染通過 給人類 伊蚊 傳播 ，威脅著世界三分之一以上的人口，因為每年似乎有 9600 萬人（尤其是 2 至 16 歲的兒童）受到影響（ 19 ）。 儘管最近開發了針對登革熱病毒 (DENV) 的疫苗，但對 30,000 名兒童進行的兩項 3 期試驗中的觀察結果僅提供了部分療效 ( 222 )，其中大約 60% 取決於四种血清型 (DENV1-4) ( 84 )。 因此，各個團體專注於白藜蘆醇及其類似物（例如 PNR-4-44 和 PNR-5-02）以揭示抗 DENV 活性，這一舉措已被證明是正確的 ( 88 )。 隨後，研究發現白藜蘆醇通過將高遷移率族框1（HMGB1）保留在人肝癌細胞的細胞核中來介導對DENV的抑製作用，從而阻止其向細胞質遷移並與病毒蛋白結合以增強病毒複製。 240 )。 作為這種作用機制的重要信息補充，白藜蘆醇誘導 Sirtuin (Sirt)1 合成以啟動 HMGB1 去乙酰化並將 HMGB1 保留在各種細胞系的細胞核中。 102 )。 總而言之，白藜蘆醇可能會靶向宿主細胞內的因子或途徑，從而促進抗 DENV 活性，從而緩解從輕度發燒到出血熱和登革休克綜合徵的登革熱症狀。
呼吸道合胞病毒
白藜蘆醇也在呼吸道合胞病毒 (RSV) 中進行了測試，其特徵是持續的氣道炎症、氣道高反應性以及兒童反复喘息和哮喘 ( 70 )。 白藜蘆醇能夠降低來自人氣管上皮細胞的 9HTEo 細胞中含有誘導 IFN-β 通路的銜接蛋白的 Toll 樣受體-Toll/IL-1-受體結構域的表達，以阻斷 RSV 誘導的 IFN-γ 和 IL 的形成-6，從而 改善急性氣道炎症和氣道高反應性 ( 138 通過抑制呼吸道合胞病毒感染小鼠的神經生長因子產生來 ) ( 241 )。 同樣，白藜蘆醇消耗了小鼠自然殺傷細胞，從而減少了 2 型細胞因子並改善了氣道疾病 ( 139 )。
丙型肝炎病毒
白藜蘆醇多聚體（低聚芪類化合物）被鑑定為丙型肝炎病毒 (HCV) 的有效複製抑製劑，HCV 含有單鏈陽性 RNA 基因組，已感染全球 1.7 億人 ( 195 )。 在低聚芪類化合物 [例如，ampelopsin A、(+)-ε-viniferin、wilsonol C、Vitisin A 和 Vitisin B] 中，白藜蘆醇四聚體 Vitisin B 對抗 HCV 活性的影響最強大 [EC 50 = 6 nM 和50% 細胞毒性濃度 (CC 50 ) > 10 μM] 通過在幾個細胞系中中和其 NS3 解旋酶 ( 154 )。 同樣，更穩定的 (+)-ε-viniferin 二聚體顯著降低病毒蛋白表達和 HCV 複製，體外和體內的細胞毒性最小 ( 127 )。 鑑於其有希望的抗病毒和藥代動力學特性，低聚芪類化合物需要進一步的抗 HCV 治療研究，這將有助於減少 HCV 陽性攜帶者的慢性肝病（例如，肝硬化和肝細胞癌）。
愛潑斯坦-巴爾病毒
在臨床前研究中，白藜蘆醇公開了預防人類 B 細胞對 EB 病毒 (EBV) 產生惡性轉化的能力以及針對 EBV 轉化的 B 細胞的有效抗腫瘤活性 ( 66 )。 因此，白藜蘆醇是一種很有前途的途徑，這與導致嚴重 EBV 重新激活並伴有可能的淋巴組織增生疾病的經典免疫抑制方法不同 ( 168 )。 為白藜蘆醇提出的機制包括降低 EBV 感染的 B 細胞中 miR-155 和 miR-34a 的表達，以及顯著降低抗凋亡病毒基因 BHRF1 的表達，從而乾擾與 EBV 轉化和人類 EBV 轉化的存活相關的關鍵過程細胞（ 66 ）。 最近，在結外自然殺傷 (NK)/T 細胞淋巴瘤細胞系（NT-8、SNK-10 和 SNT-16）中描述了另一種機制，基於 AKT 和 Stat3 磷酸化的減少，以及活化的 DNA EBV 的損傷反應和 Zta 上調，知道 Zta 誘導 EBV 進入裂解期和病毒複製（ 207 )。 然而，需要進行臨床試驗來確定單獨使用白藜蘆醇或與現有療法聯合使用是否可以構成對抗 EBV 相關癌症（即霍奇金淋巴瘤、伯基特淋巴瘤和瀰漫性大 B 細胞淋巴瘤、鼻咽癌）的明確優勢。
人類免疫缺陷病毒 1 型
儘管白藜蘆醇不能在活化的 T 細胞或轉化的 T 細胞系中阻止 HIV-1 和相關突變體的複制 ( 41 , 93 )，但它確實加強了核苷類似物逆轉錄酶抑製劑對逆轉錄的抑制，包括替諾福韋、去羥肌苷、齊多夫定、和恩曲他濱 ( 47 )。 其他報告通過證明細胞核糖核苷酸還原酶抑製作用來強調抗 HIV 活性，導致 2-脫氧核苷酸 5'-三磷酸 (dNTP) 水平顯著降低，這促進了核苷類似物藥物對 U373-MAGI 細胞中細胞 dNTP 的競爭 ( 178 ) . 最近，白藜蘆醇通過阻止 CD4 T 細胞中逆轉錄本的產生，徹底阻止了 HIV-1 感染 ( 33 )。 這是一組有希望的發現，儘管需要加強以支持白藜蘆醇作為抗 HIV 預防製劑中的佐劑的潛在用途。
水痘-帶狀皰疹病毒
對人二倍體 MRC-5 細胞施用白藜蘆醇導致以劑量依賴性方式抑制水痘-帶狀皰疹病毒 (VZV) 的複制 ( 60 )。 事實上，白藜蘆醇通過抑制 IE62 的合成來影響 VZV 複製的第一階段，IE62 是一種重要的即刻早期病毒蛋白 ( 58 )。
兒茶素和各種類型的病毒感染
兒茶素是綠茶葉（ 所含的多酚類黃酮 Camellia sinensis ）中 ，它們包括：(-)-表沒食子兒茶素-3-沒食子酸酯(EGCG)、(-)-表兒茶素-3-沒食子酸酯、(-)-表沒食子兒茶素和(-) -表兒茶素 ( 57 , 235 )。 兒茶素對人體具有多種健康益處，例如抗氧化劑 ( 197 )、抗炎 ( 236 )、抗腫瘤 ( 18 )、抗肥胖、抗糖尿病、降血壓和抗過敏作用 ( 147 )。 研究表明，兒茶素，尤其是 EGCG，具有抗菌（革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌）（ 87 ）和不同作用模式的抗病毒活性（ 202 ）。 據報導，兒茶素的負面影響主要是在培養細胞中，對多種 DNA 病毒有負面影響，包括 HSV ( 43 , 172 )、人乳頭瘤病毒 ( 90 ) 和乙型肝炎病毒 ( 91 )； 針對 (+)-RNA 病毒，例如 HCV ( 23 )、ZIKV ( 29 , 220 )、DENV ( 173 )、西尼羅河病毒 ( 220 )、基孔肯雅病毒 (CHIKV；披膜病毒科) ( 141 ) 和豬生殖和呼吸道病毒( 245 ); 並對抗 (-)-RNA 病毒，例如 HIV（ 131 )、埃博拉病毒 ( 180 ) 和流感病毒 ( 188 )。
兒茶素引發的不同作用機制在科學文獻中有大量報導 ( 113 , 234 )。 總的來說，天然兒茶素可能會抑制包膜 DNA、(+)-RNA 和 (-)-RNA 病毒的病毒活性，但 EGCG 似乎是最有希望實現這一功能的。 通過與病毒膜蛋白或/和細胞蛋白的相互作用，EGCG 通過在體外和體內抑制逆轉錄酶，表現出阻斷感染早期階段的高能力，包括附著、吸附後進入和基因組複製 ( 113 )。 重要的是，多酚 3-沒食子酰基和 5'-OH 基團具有卓越的抑制能力。
迄今為止，世界各地的許多公司和學術研究小組都專注於尋找和開發特定的疫苗或抗病毒藥物，以預防或控制新出現的 SARS-CoV-2 感染（例如疫苗、單克隆抗體和小分子藥物） . 但是，這些選項的開發過程需要幾個月到幾年的時間。 對於緩解 COVID-19 大流行的迫切需求，基於先前的成功，使用多酚和重新利用已批准用於治療其他病毒感染（如 HIV、乙型肝炎病毒、HCV 和流感）的現有抗病毒藥物是有希望的。使用兩種相關的人類冠狀病毒進行治療，包括 SARS-CoV 和 MERS-CoV。
多酚和 SARS-COV-2 細胞進入
3-胰凝乳蛋白酶樣蛋白酶
3-胰凝乳蛋白酶樣蛋白酶 (3CL pro ) 是冠狀病毒的一種非結構蛋白，已被確定為對抗肉病毒最有吸引力的目標。 其功能在於將多聚蛋白切割成病毒複製相關蛋白，這是肉病毒複製和成熟的必要過程。 SARS-CoV-2 還具有 的 3CL pro 與 SARS-CoV 家族（如 SARS-CoV 和 MERS-CoV）相比具有 96.1% 序列同一性 。 3CL 另一個重要功能 pro 的 是切割與先天免疫反應相關的宿主蛋白，其中包括強大的信號轉導和轉錄激活因子 2 和 NF-κB 轉錄因子作為必需的調節信號蛋白 ( 167 )。 因此，中和 3CL pro 可以實現關於 SARS-CoV-2 感染的雙重目標，例如，避免病毒成熟和恢復自然免疫反應。 據報導， 一系列抑製劑可對抗 3CL pro 自 2003 年 SARS 爆發以來， 來自 CoV 的 ，以防止病毒複製。 112 , 237 )。
如前所述，水溶性黃酮類槲皮素顯示出抑制多種病毒的能力，例如人類 T 淋巴細胞病毒 1、日本腦炎病毒、DENV-2 和 HCV ( 38 , 108 )。 其主要作用方式是抑制3CL pro （ 12 ）。 分子對接研究和酶抑制試驗清楚地證明了 3CL pro 結合和槲皮素-3-β-半乳糖苷的抑製作用 ( 36 )。 基於 3CL 之間的相似性 pro 物理結構和功能 ，可以合理地推斷槲皮素可能與 的 3CL 結合 pro SARS-CoV-2 併阻礙其催化活性，類似於其對上述各種病毒的影響。 槲皮素小分子的優點是其在自然界中含量豐富，可以很容易地從水果、蔬菜、穀物和樹葉中大規模提取，也可以在不同的配方中提取，包括槲皮素-3-O-β- d -葡萄醣醛酸、富含槲皮素的卵磷脂製劑和槲皮素 7-鼠李糖苷，對不同病毒表現出高效能（ 231 )。 除其他好處外，槲皮素作為一種天然化合物具有低細胞毒性活性，並且已被發現可在包括肺在內的各種組織中積聚（ 132 ），這將促進與 SARS-CoV-2 的相互作用。 更重要的，不僅通過發生在3CL相互作用槲皮素使出抑制活性和複製 親 的活性位點，但它也可能伴隨戰鬥合併症（T2D，肥胖，慢性呼吸系統疾病）特徵老年患者（ 95 ， 100 ）。 值得注意的是，槲皮素通過消除肺動脈平滑肌細胞增殖來降低肺動脈壓，並抑制板源性生長因子受體 β 信號通路，從而可能通過平衡 ACE-AngII-AT1R 和 ACE2-Ang1-7 來表現出潛在的心血管保護作用-馬斯（ 244 ）。 最後，肺部 SARS-CoV-2 感染可能會並發繼發性細菌感染，而槲皮素可以再次提供針對臨床肺炎球菌感染的保護，即使在耐藥 肺炎鏈球菌的 發病機制（ 143 ）。
跨膜絲氨酸蛋白酶 TMPRSS2
病毒細胞進入還取決於宿主細胞蛋白酶對 S 蛋白的啟動以促進感染。 TMPRSS2（也稱為上皮素）活性是 SARS-CoV-2 傳播和受感染宿主組織發病的關鍵（ 圖 3 ）（ 97 ）。 它還具有切割 ACE2 以促進病毒進入的能力 ( 94 )。 然而，對其生物學功能和調節知之甚少。 蛋白酶抑製劑藥物可以戰略性地設計為阻斷這些蛋白水解酶的活性位點，這可能會顯著降低人類 SARS-CoV-2 的激活。 例如，模擬肽可以阻斷 TMPRSS2 和 TMPRSS11D 的活性，它們刺激 A/Memphis/14/96 (H1N1)、A/Mallard/Alberta/205/98 (H2N9) 和 A/Texas/6/ 96 (H3N2) 在肺上皮 ( 13 ) 中。 儘管多酚一直是開發各種抗病毒蛋白酶（例如 SARS-CoV 3-胰凝乳蛋白酶和木瓜蛋白酶、MERS-CoV 半胱氨酸蛋白酶）以對抗 CoV 誘發疾病的重點。 165 )，沒有專門研究 TMPRSS2。 然而，重要的是要記住，基於多酚對各種包膜病毒的活性，多酚具有潛在有用的廣譜抗病毒藥物的特性 ( 229 )。 此外，多酚具有 α-葡萄糖苷酶抑制活性，負責從 去除末端葡萄糖殘基 N- 連接到新生糖蛋白的 聚醣鏈中 ，這對病毒包膜極為重要 ( 34 )。 通過多酚阻止酶活性會阻礙許多醣蛋白的折疊和功能，這些糖蛋白是核衣殼形成的核心 ( 34 )。 專注於多酚知識開發將有助於設計有效的治療和預防 SARS-CoV-2 抑製劑。
血管緊張素轉換酶 2
ACE2受體的功能作為用於SARS-CoV的-2（柵極 97 ， 224 ）。 這種跨膜蛋白存在於各種組織（如鼻粘膜、肺實質、胃腸道和腎道、血管內皮、淋巴組織、生殖系統和腦神經元）的細胞表面，理論上可以使病毒進入多個器官。 133 , 242 )，它解釋了呼吸問題（導致急性呼吸窘迫綜合徵的肺炎）和心臟、腎臟和消化道疾病。 SARS-CoV-2 的 S 刺突蛋白對 ACE2 顯示出很強的結合親和力，這可能是由於人類 ACE2 脊中從 482 到 485 的四個殘基基序 ( 78 , 224 )。 在胞吞作用和膜融合之後，病毒 RNA 被內質網中的宿主細胞核醣體轉錄以產生病毒成分蛋白，從而組裝完整的病毒並從細胞中排出。 已知病毒感染後 ACE2 的下調會發生，並可能導致血管緊張素 II 效應，例如高血壓、炎症增強和血栓形成。 2 ， 68 ， 204 ）。 鑑於 S 蛋白的低結合親和力，具有 ACE2 受體結構變異的患者俱有增強的保護作用 ( 81 )。
基於超級計算機的計算機模擬藥物對接 COVID-19 病毒刺突蛋白的策略允許將槲皮素鑑定為可能干擾病毒-宿主相互作用的 ACE2 配體 ( 32 )。
白藜蘆醇能夠在各種心臟代謝條件下上調 ACE2 蛋白的表達，並顯示出對氧化應激 (OxS)、炎症、血小板氧化、血栓形成和主動脈瘤的保護作用 ( 69 , 221 )。 在心血管方面，白藜蘆醇降低了活性氧 (ROS) 濃度和促炎細胞因子的產生，同時防止了與 PRR-ACE-Ang II 軸活性降低和 ACE2-Ang-(1-7)- 刺激相關的動脈衰老ATR2-MasR軸( 118 )。 同樣，白藜蘆醇通過抑制 Ang II 和激活 MasR 來減少 OxS、炎症和纖維化，從而對老化的腎臟發揮保護作用 ( 109 )。
由於白藜蘆醇具有上調 ACE2 蛋白表達的能力，因此我們可能會認為多酚會促進病毒感染和隨後的症狀，因為 ACE2 蛋白表達是 SARS-CoV-2 宿主細胞進入所必需的。 在 ACE2 敲除小鼠中獲得了驗證，這些小鼠對 SARS-CoV-2 感染具有抗性 ( 105 , 123 )。 儘管如此，ACE2 活性仍起著保護作用，因為在 SARS-CoV-2 感染後 ACE2 失活的小鼠中，急性肺損傷和呼吸窘迫綜合徵更為嚴重（ 106 ）。 顯然，在被感染後，ACE2 缺乏的動物表現出血管通透性惡化、肺水腫、中性粒細胞積聚和肺功能障礙。 使用具有催化活性的重組 ACE2 蛋白記錄了改善情況 ( 15 , 106 , 151 )。 因此，白藜蘆醇可能有助於減輕有害的病毒影響。
二肽基肽酶4
二肽基肽酶 4 (DPP4)，也稱為分化簇 26 和抗糖尿病藥物，是 COVID-19 的另一種宿主受體 ( 46 )。 這種絲氨酸外肽酶能夠水解 2 位帶有脯氨酸或丙氨酸殘基的多種底物，並在多種組織中普遍表達，如肺、腎、肝、腸和免疫細胞，但也可以在循環（ 99 ）。 鑑於其切割多種底物的能力，包括生長因子、趨化因子、神經肽和血管活性肽，DPP4 被認為是多個生理 11 過程中的調節劑 ( 62 , 119 , 160 )。 使用 SARS-CoV-2 尖峰糖蛋白和 DPP4 的對接複合模型，觀察到一個大的界面，預測 DPP4 是一種功能受體 ( 62 )。 此外，最近注意到人類 DPP4 與病毒刺突糖蛋白的 S1 結構域相互作用 ( 219 )。 即使關於 DPP4 是否直接參與 SARS-CoV-2 細胞粘附/毒力的問題急切等待驗證，一些研究人員認為 DPP4 抑制可能代表一種治療策略，以減緩 COVID-19 感染的進展或至少調節炎症和纖維化活動。 為了證實這一說法，科學家們提到了 DPP4 能夠減少促炎細胞因子的產生、自身免疫性腦脊髓炎髓鞘鹼性蛋白特異性 CD4 症狀的嚴重程度 + T 細胞克隆，急性呼吸窘迫綜合徵實驗模型中通過降低炎性細胞因子降低發生自身免疫性疾病、肺纖維化，尤其是肺損傷的風險，這是 SARS-CoV-2 感染患者的主要死因（ 193 , 200 )。 另一方面， MERS-CoV 的 ( ，人類 DPP4 被鑑定為 MERS-CoV 刺突蛋白的功能受體 176 使用針對 抗體 ) ( 176 )。 DPP4 的抑制和下調也證明了對 HIV1 的預防作用 ( 79 )。 此外，通過表達人類 DPP4 使小鼠對 MERS-CoV 易感（ 124 ）。 最後，接種 MERS-CoV 後，人類 DPP4-/- 小鼠支持病毒在肺中復制 ( 212 )。
DPP4 抑制是否代表減輕 COVID-19 的合理方法需要做很多工作，因為其他研究報告了不同的結果。 廣泛使用的抑製劑（例如，西格列汀、阿格列汀、維格列汀、沙格列汀、利格列汀）與 DPP4 的催化位點結合，而 SARS-CoV-2 則針對另一個 DPP4 口袋位點 ( 219 ) 並且不干擾 DPP4 抑製劑 ( 65 ) .
實驗證據表明，多酚抑制 DPP4 並刺激腸道 L 細胞分泌 GLP1，一種 DPP 底物 ( 61 )。 同樣，白藜蘆醇、含有可可的黃酮醇和富含多酚的葡萄籽含有兒茶素、表兒茶素、原花青素 B2 和沒食子酸能夠抑制 DPP4 活性 ( 61 , 208 )。 在 DPP4 抑製劑（阿格列汀、西他列汀、沙格列汀）存在的情況下施用白藜蘆醇植物化學物質可減慢這些藥物的代謝速度，同時延長其藥理作用 ( 208 )。 鑑於其潛力，白藜蘆醇可達到特別是在糖尿病患者中誰的合同COVID-19，並有預後更差（與藥劑協同作用 83 ， 225 ）。 值得注意的是，COVID-19 感染會引發糖尿病酮症酸中毒、高滲性高血糖狀態和急性代謝並發症，從而導致災難性後果 ( 21 )。 由於 COVID-19 的預後差得不成比例，特別是在患有 T2D、高血壓和心血管疾病的患者中，服用已知可緩解這些疾病的多酚可能是主要的獲益來源。 例如，食用富含多酚的食物的人可以降低患 T2D 的風險（ 189 )。 本節將在下面展開。
多酚和病毒 Sirtuin 調節
SIRTs (1-7) 代表了一個大家族的 NAD + - 脫乙酰酶，具有廣泛的生理和生物學功能，例如基因表達的調節、細胞存活、細胞凋亡、能量代謝、生物鐘、線粒體生物發生炎症、DNA修復、發育、神經保護和長壽 ( 86 )。 例如，研究最多的 SIRT1 分裂 NAD 的煙酰胺核糖鍵， + 並通過 ADP-核糖-肽基亞氨酸酯中間體將乙酰基從蛋白質轉移到它們的共底物。 最近，由於乙酰化構成了感染的重要調節過程，SIRT 在病毒感染控制中的抗病毒和促病毒作用受到越來越多的關注。
Oligool 是一種多酚類抗氧化化合物，具有抗流感活性 ( 75 )。 在流感病毒感染後，它在人肺上皮細胞中的給藥同時上調 SIRT1 表達和下調病毒血凝素表達 ( 166 )。 因此，在人 MRC-5 胚胎肺成纖維細胞或犬 MDCK 腎上皮細胞中 SIRT 敲除或添加 SIRT 拮抗劑刺激了多種人類病毒（人類病原體人類鉅細胞病毒、甲型 H1N1 流感病毒）的生長 ( 122 )。
類似地，SIRT1 過度表達導致 HIV 轉錄，而 SIRT1 通過 siRNA 減少或煙酰胺失活通過多功能 Tat 蛋白誘導的 HIV-1 反式激活增加病毒基因表達（ 243 ）。 另一項研究報告了相反的結果（可能是由於實驗條件的差異），該研究記錄了 SIRT1 直接與 Tat 結合使其脫乙酰化並協同激活 HIV 啟動子轉錄 ( 161 )。
白藜蘆醇對 SIRT1 的刺激抑制了人類 T 細胞白血病病毒 1 型 (HTLV-1) 複製 ( 210 )。 從機制上講，白藜蘆醇對 SIRT1 的激活被認為通過減弱和抵消病毒轉錄調節劑 Tax 癌蛋白的活性來抑制 HTLV-1 轉錄。 這是白藜蘆醇作為 SIRT1 調節劑和作為抗病毒防禦分子治療難治性 HTLV-1 有效性的第一個概念證明，HTLV-1 在全球約 2000 萬人中導致侵襲性成人 T 細胞白血病。
如上所述，多酚通過激活 SIRT1（一種提供針對病毒病原體的防禦的核心參與者），通過不同的細胞途徑對多種病毒顯示出抗病毒作用。 與某些病毒類型一樣，SARS-CoV-2 可能會使沉默調節蛋白偏離其常規生理過程。 不幸的是，COVID-19 的意外爆發並沒有讓科學家有足夠的時間來仔細研究其分子機制，通過該機制，致病 SARS-CoV-2 在人類細胞中顯著感染和復制，並同時探索 SIRT 和組蛋白/非組蛋白靶標的狀態. 由於 SIRT1 有望在傳染病領域產生廣泛影響，因此多酚對其的激活可能會對 SARS-CoV-2 發揮保護作用。 已經確定白藜蘆醇能夠激活 SIRT1，SIRT1 能夠調節 ANG 1a 型受體和 ACE2 ( 146 )。 因此，必須評估 COVID-19 中多酚對 SIRT1 表達的調節是否為發現多種治療方法提供了新見解。
多酚和呼吸道和腸道微生物群的修飾
病毒感染擾亂了呼吸系統和腸道系統中微生物群落的協同和競爭/拮抗相互作用。 由此產生的生態失調反映了異常的微生物群多樣性和組成，影響了局部和整體健康。 如果正常條件下微生物群-宿主相互作用促進免疫穩態 ( 26 , 156 )，病毒感染反過來又會引發微生物群改變和免疫發病機制，同時加劇傳染病並導致物理屏障破壞、免疫反應失調和延遲恢復體內平衡 ( 26 , 209 )。
上呼吸道
共生菌和致病菌，包括 肺炎鏈球菌 、 流感嗜血桿菌 、 卡他莫拉菌 、 金黃色葡萄球菌 和 腦膜炎奈瑟菌， 構成了健康人鼻咽部的微生物群 ( 92 , 203 )。 然而，上呼吸道的病毒感染會改變細菌的粘附 ( 10 )、門和多樣性 ( 126 )，以及宿主的免疫反應 ( 149 )。 人們普遍認為，病毒感染會導致上呼吸道微生物群轉變和功能障礙，並與繼發性細菌感染和疾病相關，例如感染性人類鼻病毒和呼吸道合胞病毒 ( 103 )。 群 流感嗜血桿菌 和 鏈球菌 與呼吸道合胞病毒感染和住院呈正相關 ( 187 )，但共生 棒狀桿菌 可減輕呼吸道合胞病毒和 肺炎鏈球菌的 雙重感染 ( 114 )。
下呼吸道
如果病毒感染通常是暫時的並僅限於上呼吸道，那麼它們的嚴重程度會使它們進展到下呼吸道，並伴有顯著的發病率和死亡率。 在這種情況下，已經描述了流感病毒感染後下呼吸道微生物群的改變（ 82 ）。 在急性期，該部位微生物群的特徵是 菌屬 菌屬 屬的豐富 鹽單胞 、 希瓦氏 和 梭菌 ，而 芽孢 和 桿菌 放線菌屬 屬 是恢復期的優勢屬。 此外， 的富集 Gammaproteobacteria 窄 和肺革蘭氏陰性病原體如 不動桿菌 、 假單胞菌 和 養單胞 兼性厭氧菌如 菌 葡萄球菌鏈球菌 以及 和擬桿菌中的厭氧菌普雷沃氏菌 可引起肺炎。 同樣，烏干達 HIV 感染的急性肺炎患者的下呼吸道微生物群包含顯性細菌家族（普氏菌科、鏈球菌科或假單胞菌科）。 194 )。 此外，在 A 型流感病毒感染的下呼吸道中註意到腸桿菌科的生態失調和優勢（ 179 ）。
胃腸道和腸-肺軸
儘管對病毒病原體響應腸道微生物群的變化和功能的研究仍然很少，但目前可用的文獻表明，腸道微生物群組成的顯著變化與免疫激活和慢性炎症相關，例如 HIV ( 9 )、肝炎B 病毒 ( 228 )、HCV ( 107 ) 和輪狀病毒 ( 73 )。 因此，病毒複製伴隨著上皮屏障完整性和免疫穩態的缺陷，導致微生物易位，進而導致免疫激活、炎症和疾病進展。 因此，響應病毒感染的腸道微生物群落和功能的變化可能會導致不良的臨床結果。
類似地，在呼吸道感染病毒如甲型流感病毒 ( 在呼吸道疾病中觀察到腸道菌群相關的免疫過程失調和隨後的失調。 239 )、呼吸道合胞病毒 ( 226 ) 和重組肺炎病毒 ( ， 64 ) 後 胃腸道和其他系統。 重要的是，越來越多的數據強調了腸道微生物群和肺之間的相互作用，以及呼吸道感染的影響（ 圖 4 ）（ 148 ）。 腸道微生物群的紊亂會增加嬰兒呼吸道合胞病毒感染的風險 ( 22 )。 否則，生理條件下的腸道微生物群介導調節性 T 細胞（Treg）的分化和擴增（ 211 ），而腔內單核吞噬細胞的腸道和呼吸道樣本抗原可能通過代謝物（例如，短鏈脂肪酸）起作用。 ，從而微調抗病毒免疫反應的閾值，激活適應性免疫，促進病毒和其他病原體的清除。 22 )。 儘管腸-肺相互作用，特別是腸道微生物群-肺免疫（稱為“腸-肺軸”）（ 圖 4 ）對呼吸系統疾病越來越重要（ 63 ），但它們各自的微生物之間的串擾社區定義不明確，尤其是在病毒感染期間。 干擾腸道微生物群的因素（例如，吸煙、抗生素、飲食、益生元和益生菌）會引起炎症，並容易導致肺部等遠端器官發生微生物感染 ( 22 )。 僅舉幾個例子：糞便移植會引起肺微生物群的變化 ( 145 )； 保護腸道無菌動物免受肺損傷 ( 205 )； 腸道微生物組的改變與急性呼吸窘迫綜合徵的發病機制密切相關 ( 54 )。 相反，肺微生物群可能影響腸道微生物群的組成，如流感感染所反映的那樣，這增強了腸桿菌科並降低了腸道中的乳酸桿菌和乳球菌 ( 140 )。
病毒感染背景下多酚對腸-肺軸的影響
儘管呼吸道幾乎完全被人類流感病毒侵入，但被感染的個體經常會出現胃腸道症狀 ( 55 )。 旨在闡明機制的調查發現，這種感染通過誘導 I 型 INF 使腸道微生物群失衡 ( 52 )。 相反地，益生菌和益生元，其加強腸道菌群（ 14 ， 27 ， 31 ， 50 ， 96 ， 183 ， 191 ， 217 ），改善免疫系統和流感病毒相關的損傷（ 25 ， 177 ， 218 ， 230 ），這表明腸道菌群操作代表了一種治療肺部感染和相關疾病的工具。
除了通過腸道微生物群水解膳食纖維和多醣，導致產生具有抗炎和免疫調節能力的短鏈脂肪酸代謝物外，多酚作為強大的益生元出現 ( 116 )。 它們可以被腸道微生物群分解代謝、去糖基化和生物轉化為強代謝物，對健康宿主有明顯的益處 ( 28 )。 通過對細菌菌株發揮特定作用（例如，減少病原體和增強有利群落），多酚可以維持腸-肺軸的完整性並提供針對病毒感染的保護（ 圖 4 ）。 顧名思義，SARS-CoV-2 與急性呼吸系統綜合症有關，但也與胃腸 (GI) 症狀（腹瀉、嘔吐、噁心、腹痛）有關 ( 247 )。 胃腸道表現不僅共存，而且可能先於呼吸事件 ( 98 , 170 )。 由於正常的腸道菌群恢復可能會影響對病毒性疾病的免疫反應並改善呼吸道症狀，因此被稱為強效益生元的多酚可能是對抗致命 COVID-19 的有效治療手段。 這一點尤為重要，因為據報導 COVID-19 患者的腸道微生物組受到影響，並且可能預測疾病的嚴重程度。
多酚和病毒性炎症
病毒感染後，可以觀察到宿主免疫反應失調和炎性細胞因子的產生。 COVID-19 患者的血漿 IL2、IL6、IL7、IL10、粒細胞集落刺激因子 (GCSF)、IFN-γ 誘導蛋白 10 (IP-10)、單核細胞趨化蛋白 1 (MCP1)、巨噬細胞炎症蛋白濃度升高1-α (MIP1A) 和 TNFα ( 37 , 101 )，表明炎症成分的輸出增加。 隨著病情加重，NK和T細胞跑過，數量下降導致淋巴細胞減少。 為了補償和繼續對抗 SARS-CoV-2 感染，免疫系統受到過度刺激以產生大量細胞因子，稱為“細胞因子風暴”，導致免疫細胞影響健康組織並導致器官衰竭（ 1 ）。 值得注意的是，多酚以其 來預防和對抗炎症的能力而聞名（ 圖 5 。 通過減輕脂肪細胞、巨噬細胞和其他免疫細胞的炎症反應 ） 129 )。 作為一種多酚植物化學物質，薑黃素可以調節樹突狀細胞 (DC) 並將它們轉化為具有抗炎和免疫調節活性的致耐受性 DCs（ 174 ）。 因此，薑黃素阻礙細胞因子和趨化因子的成熟和遷移，同時干擾 DC 的抗原呈遞機制，使它們對免疫刺激劑無反應或反應遲鈍 ( 80 )。 這些改變可能是由於轉錄因子的下調，包括 NF-κB、AP-1、MAPK（p38、JNK、ERK）和其他細胞內信號分子，如 JAK/STAT/SOCS ( 171 )。 同樣，來自茶的多酚，如生物活性 EGCG 可以抑制血液血管緊張素 II 相關 C 反應蛋白的生物發生，該蛋白通過血管緊張素 II 1 型在以代謝綜合徵、動脈粥樣硬化和肝臟疾病為特徵的炎症的進展中起著至關重要的作用。受體-ROS-ERK1/2 信號通路 ( 246 )，人巨噬細胞中 Notch 通路的調節 ( 227 )，E3 泛素連接酶 RNF 216 的上調，然後是 toll 樣受體 4 的下調 ( 125 )。 因此，我們可以從這些簡短的例子和科學文獻中的許多其他例子中推斷出，多酚不僅可以用作抗病毒工具，還可以用作能夠增強抗病毒反應的強大抗炎劑。
圖 5. 多酚對抗嚴重急性呼吸綜合徵冠狀病毒 2 (SARS-CoV-2) 感染的可能機制。 可以啟動多種生物學特性以抵抗病毒感染和相關並發症。 3CL pro , 3-胰凝乳蛋白酶樣蛋白酶； ACE2，血管緊張素轉換酶2； DPP4，二肽基肽酶4； TMPRSS2，跨膜蛋白酶絲氨酸 2。
多酚和病毒氧化應激
病毒感染和 OxS 通路之間存在明顯的分子聯繫 ( 16 )。 例如，OxS 是由呼吸道合胞病毒誘導的，這反映在 NADPH 氧化酶-1（一種與 ROS 形成有關的酶）升高和內源性抗氧化防禦（例如，過氧化氫酶、穀胱甘肽 S-轉移酶 A2）下降，這可能是由於核因子紅細胞 2 相關因子 2 (Nrf2) 的下調，這是一種經歷組蛋白去乙酰化和蛋白酶體降解的強轉錄因子 ( 120 )。 抗氧化劑的施用減少了 ROS 的產生，同時減輕了與呼吸道合胞病毒感染相關的肺部炎症和肺部病變，指出 OxS 是一種致病因子 ( 7 )。 因此，降低 NADPH 氧化酶 2 的表達會阻止受感染細胞中呼吸道合胞病毒的 NF-κB 活化，並顯著抵消誘導性促炎細胞因子和趨化因子 ( 72 )。 其他呼吸道病毒感染（流感、人偏肺病毒、副流感病毒、腺病毒、冠狀病毒和人鼻病毒）也與氧化還原失衡/OxS 和抗氧化機制鬆弛有關，這對病毒感染和並發症非常必要。 49 )。 就 SARS-CoV 而言，它們會觸發 OxS 機制，這有助於呼吸系統疾病的發病機制和進展 ( 121 )。 由於病毒感染部位炎症細胞募集增加，大量 ROS 產生與先天免疫和 SARS-CoV 3CL pro 介導的 NF-κB 激活相結合，導致促炎宿主反應加劇（ 136 ）。 顯然，已表明 OxS-NF-κB-toll 樣受體（主要是 TLR4）信號通路由 SARS-CoV 引發以放大宿主炎症反應，從而導致急性肺損傷。 這種異常可以通過攝入多酚來預防，多酚被稱為有影響力的抗氧化劑，能夠阻止病毒驅動的 ROS 產生並保護宿主細胞免受 OxS 和惡性炎症循環的影響（ 圖 5 ）。 因此，通過增強抗氧化能力和清除 ROS，多酚可能是一種很有前景的工具，可以阻止 SARS-CoV-2 的負面影響，同時改善 COVID-19 的臨床病程。
多酚和心血管代謝疾病
先前存在的心臟代謝疾病對 COVID-19 病程的預後較差。 美國現有的流行病學信息表明，在 COVID-19 後死亡的患者中，至少有 25% 患有肥胖症 ( 233 )。 體重指數升高可預測住院需求 ( 169 ) 並與入住重症監護病房有關 ( 134 )。 機械聯繫可能是脂肪組織中免疫系統誘導炎症，增加了發生感染的脆弱性（ 115 ）。 值得注意的是，脂肪組織由脂肪細胞、巨噬細胞、內皮細胞和淋巴細胞 ( 30 ) 組成，它們分泌脂肪因子、細胞因子和趨化因子等，對周圍組織有重大影響，允許與呼吸系統發生潛在的串擾( 40 )。 鑑於 ACE2 的高表達，脂肪組織不僅可以作為 SARS-CoV-2 的病原體庫（ 146 ），而且其肥胖相關的炎症可能在心臟代謝發病機制中起作用，當然，在病毒結果的惡化中也起作用.
在一項總計 4,659 名患者的綜合薈萃分析中，已經註意到其他代謝並發症（例如，T2D、高血壓、冠心病）與 COVID-19 死亡風險增加（ 密切相關 213 ）和不良結局（ 67 ） 。 在這些情況下，研究人員提出，SARS-CoV-2 感染和 T2D 的複合會引起免疫反應失調，從而導致異常的免疫反應，並加劇和擴大肺部病變 ( 124 )。
因此，使用多酚來控制心臟代謝紊亂（ 圖 6 ）似乎是一種生物控制策略，以減少病毒感染和/或 SARS-CoV-2 的不良後果的可能性。 這些生物活性分子通過調節多種代謝途徑產生有益作用，促進抗氧化劑和抗炎、抗血栓形成、抗動脈粥樣硬化和抗病毒作用（ 圖 5 ）（ 147 ）。 此外，越來越多的證據表明，多酚可以減輕體重、改變身體成分，並在改善代謝疾病的同時破壞全身和脂肪組織炎症 ( 129 )。 代謝綜合徵的一系列危險因素，包括血脂異常、胰島素抵抗、高血壓和肥胖，對多酚有有利的反應（ 圖 6 ）（ 24 ）。 在給予多酚類黃酮類實驗模型和人體研究後觀察到一致的抗糖尿病和心臟保護作用 ( 11 , 111 , 214 )。 因此，多酚可能有望減輕 SARS-CoV-2 相關的代謝紊亂和動脈粥樣硬化風險，尤其是糖尿病和心血管疾病作為主要合併症。 然而，應該指出的是，儘管多酚具有促進健康的作用，但其生物利用度有限，因為在消化過程中損失了很大一部分，只有一小部分被小腸直接吸收。 事實上，大部分多酚到達結腸，在那裡它們與腸道微生物群相互作用並調節微生物的生長/增殖。 就他們而言，結腸內微生物對於多酚代謝產生具有明顯健康益處的生物活性代謝物至關重要。
圖 6. 多酚對嚴重急性呼吸綜合徵冠狀病毒 2 (SARS-CoV-2) 介導的多種疾病的有益作用。 該圖總結了多酚在病理條件下的主要健康益處，這些益處可以建立在威脅性冠狀病毒疾病 (COVID-19) 的基礎上並產生有益的結果。
總結要點
| 1. | SARS-CoV-2 粘附、進入和復製到宿主細胞中的潛在機制，以及多種相關並發症，已被強調以展望和設計治療方案。 | ||||
| 2. | 鑑於缺乏針對 COVID-19 的疫苗和有效的抗病毒藥物，有證據表明天然多酚化合物鑑於其已確定的有益特性和功能，可作為減輕冠狀病毒感染的有用武器。 | ||||
| 3. | 多酚的有效性首先通過其強大的抗病毒活性得到證實，這反映在病毒包膜蛋白（即有助於病毒粒子特異性和感染性的 Spike S 糖蛋白）和宿主細胞受體（例如，ACE2 作為門SARS-CoV-2）和跨膜蛋白酶（例如，介導 SARS-CoV-2 細胞侵襲的 TMPRSS2）。 | ||||
| 4. | 正如科學文獻充分支持的那樣，多酚具有令人敬畏的抗氧化和抗炎作用，能夠抵消 SARS-CoV-2 感染引起的氧化還原失衡和炎症過程，並增加患者對嚴重器官損傷的易感性。 | ||||
| 5. | 大量證據強調了多酚對微生物群的有利調節，這既可以改善由入侵 SARS-CoV-2 引發的生態失調，又可以增強抗病毒反應，從而降低病毒傳染性。 | ||||
| 6. | 已知生物活性多酚可改善心臟代謝健康並減輕與代謝綜合徵相關的一系列危險因素（例如血脂異常、胰島素抵抗、高血壓和肥胖），這對治療 COVID 預後較差的先前存在的心臟代謝疾病最有幫助-19 課程。 | ||||
結論
當前致命的 COVID-19 大流行的速度和嚴重性讓全世界都感到驚訝。 它引起了廣泛的悲哀、恐懼、焦慮、孤獨和經濟不確定性。 這場危機正在挑戰全世界的衛生系統，迫使各國做出艱難的選擇，主要是因為缺乏疫苗和有效的標準治療。 認識到 SARS-CoV-2 襲擊的嚴重性和限制病毒傳播的緊迫性，多酚代表了一種寶貴的治療 SARS-CoV-2 感染患者的治療策略。 總體而言，根據本綜述記錄的現有證據，多酚具有多方面的有益特性。 它們的抗病毒、抗氧化、抗炎、抗肥胖、抗糖尿病、抗血栓形成和益生元作用可用於對抗 COVID-19。 至少，鑑於它們能夠調節 SARS-CoV-2 的不同分子、代謝和臨床目標，必須對其效力進行測試。 徹底的調查將允許定義它們是否可以與現有藥物協同作用以對抗病毒感染和相關並發症。
未來問題
| 1. | 多酚對 SARS-CoV-2 感染性和作用機制的直接影響值得深入研究。 | ||||
| 2. | 應利用新興的冠狀病毒動物模型來取得進展並深入了解多酚對宿主細胞中 SARS-CoV-2 進入和繁殖的保護作用。 | ||||
| 3. | 迫切需要開展臨床試驗以測試多酚在抑制 SARS-CoV-2 複製和炎症同時逆轉器官衰竭方面的有效性。 | ||||
| 4. | 必鬚根據先前存在的炎症和心臟代謝狀況對多酚進行綜合評估，以獲得 COVID-19 的預後和結果。 | ||||
| 5. | 需要有關多酚的安全性、穩定性和生物利用度以及與抗病毒藥物相互作用的信息。 | ||||
贈款
這項研究得到了加拿大衛生研究基金 (PJT 153113)、NSERC (RGPIN-2016-04761)、Leahy Orchards Inc. 和 JA DeSève 營養研究主席的支持。
披露
作者聲明沒有利益衝突，財務或其他方面。
作者貢獻
EL 和 SS 準備的數字； EL 和 SS 起草手稿； EL、ED、VM 和 SS 編輯和修訂的手稿； EL、ED、VM 和 SS 批准了手稿的最終版本。
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