介紹
病毒引起的感染和相關死亡率的急劇上升已經產生了對有效和安全的抗病毒藥物的需求。 由於耐藥途徑的出現、有限數量的靶點、病毒基因的快速進化以及 出現新病毒株，病毒的藥物開發具有挑戰性 通過 突變
。 世衛組織僅在 2019 年就報告了大約 22 次不同的病毒爆發。
從新出現的病毒性疾病，如埃博拉病毒（烏干達共和國和剛果民主共和國）、漢坦病毒（巴拿馬共和國和阿根廷共和國）、寨卡病毒（法國）、中東呼吸綜合徵冠狀病毒（MERS-
CoV)（在沙特阿拉伯王國、阿曼、阿拉伯聯合酋長國和卡塔爾）到麻疹等眾所周知的病毒性疾病（在馬達加斯加、歐洲地區、西太平洋地區、突尼斯、黎巴嫩和太平洋島國和地區）和登革熱（在牙買加、留尼汪、法國、巴基斯坦、蘇丹共和國、西班牙和阿富汗），病毒爆發的情況日益惡化。
世衛組織表示，降低生物風險主要是利用目前對病毒性出血熱、人畜共患病和流行性正痘病毒的科學認識，制定控制、治療和緩解風險的方向。
這些病毒爆發不分來源。
對症治療和免疫增強是最有效的方法，因為沒有針對每種病毒性疾病的特定藥物。
儘管最近開發了各種新的抗病毒藥物，但目前的抗病毒治療仍然存在許多限制，例如有效性、安全性和高成本。 1 )。
因此，在這種情況下，使用維生素、多種營養素、功能性食品、營養食品和益生元的非常規療法可以在對抗這種不斷上升的威脅方面發揮重要作用。
這些藥劑不僅具有殺病毒作用（抑制病毒複製和蛋白質合成），還可以增強自然免疫力，改善人體生理狀況（如補充穀胱甘肽（GSH）的數量和控制細胞中自由基的數量）
）。
因此，病毒在宿主體內復制變得困難，症狀的嚴重程度也降低，這可以導致低死亡率和快速恢復 ( 2 )。
天然藥物（如益生菌）可以直接附著在腸道中的病毒上，從而防止後者通過各種機制（空間位阻、受體特異性競爭/非競爭方式、其他化學物質的附著）附著在宿主細胞上。劑以防止結合等），除了引發主動免疫反應。
各種天然藥物對冠狀病毒的抗病毒活性也可以通過調節免疫反應（巨噬細胞、樹突細胞等）、細胞毒性（抗病毒）化學物質和細胞（如一氧化氮-（NO-）自由基、
CD8+T淋巴細胞的細胞毒性T淋巴細胞，CD4+T淋巴細胞的T輔助細胞，吞噬作用的激活，B淋巴細胞的增殖等（ 3 ）。
隨著年齡的增長，由於胸腺萎縮，人體開始產生較少數量的
T 細胞，從而使個體容易受到致命感染。 因此，營養可以在協助免疫系統和優化細胞功能方面發揮重要作用，包括發揮身體免疫功能的細胞。
營養食品有助於使食物功能化，並在與健康相關的方面促進將飲食作為日常營養的理念。
在本綜述中，簡要總結了營養素、營養食品、益生菌、乳蛋白和功能性食品在調節免疫反應和預防病毒感染/或減輕疾病嚴重程度方面的功效。
在以下部分中，已經討論了生物活性化合物在病毒機制中的使用，特別是 SARS
和呼吸道病毒相關感染，這可能有助於促進預先乾預，無論是直接作為補充劑/營養豐富的食物，還是與藥物結合使用。 4 ）。
病毒感染的營養補充劑
營養品具有抗病毒、抗炎和免疫調節作用，例如白藜蘆醇 ( 5 )、槲皮素 ( 6 )、薑黃素 ( 7 )、表沒食子兒茶素沒食子酸酯 (EGCG) ( 8 )、N-乙酰半胱氨酸 (NAC) ( 9 ) 和棕櫚酰乙醇酰胺（PEA）（ 10 ）（如 所示 表1 ）。 這些營養食品對冠狀病毒組（如 SARS-CoV-2 和 COVID-19）的抗病毒活性主要基於它們的抗炎作用（抑制 NLRP3 炎症小體介導的 IL-β 產生和抑制促炎細胞因子）通過調節 COVID-19 主蛋白酶 (M 發揮其病毒複製抑制特性 pro ) （ 15 ）。 病毒發病機制得到控制，並且這些藥物已經提供了症狀緩解。 圖 1 顯示了所選營養食品對病毒的作用模式的一般圖示。 以下各節討論了具有抗病毒潛力的各種營養品及其作用方式。
白藜蘆醇
白藜蘆醇或 3,4',5-三羥基- 反式-二 苯乙烯是公認的植物抗毒素類營養品（通常在壓力或病原體攻擊等刺激存在下產生），是一種多酚二苯乙烯化合物，主要存在於來自精子的發酵產品中植物家族，如葡萄（紅酒）、桑葚和花生。
除了作為治療心血管疾病和癌症的有用化合物以及作為延長壽命的有希望的藥劑（通過清除超氧化物、羥基和脂質過氧化氫自由基）之外，它還具有廣譜的抗病毒作用，
在體外 和 體內 。 它的作用是減弱線粒體中超氧化物的產生並阻止花生四烯酸誘導的線粒體功能障礙。
它還在多個水平上抑制病毒蛋白質的產生、基因表達和核酸合成 ( 5 )。 在對流感病毒、丙型肝炎病毒 (HCV)、呼吸道合胞病毒 (RSV)、水痘帶狀皰疹病毒、愛潑斯坦-巴爾病毒、單純皰疹病毒 (HSV)、HIV 等多種病毒進行測試時，白藜蘆醇的抗病毒特性已顯示出陽性結果, 和非洲豬瘟病毒，它們的細節已經總結在 表1 。 然而，在 HCV 和多發性硬化症 (MS) 的情況下，RSV 給藥後疾病進展惡化。 在 HCV 複製子系統 OR6 劑量依賴性添加白藜蘆醇 體外 顯著增強了 HCV RNA 複製。 類似地， 體內 與對照組相比，白藜蘆醇對 MS 病毒模型小鼠的 研究，稱為自身免疫性腦脊髓炎 (EAE)，使小鼠的病情惡化 ( 10 , 11 , 15 )。
槲皮素
槲皮素在化學上屬於生物類黃酮類保健品（黃酮醇），廣泛存在於水果、蔬菜和茶中。
它具有廣泛的作用，例如信號通路調節、抗惡性腫瘤、抗病毒、抗炎和抗氧化。 槲皮素的抗病毒特性具有廣泛的性質，因為它可以有效對抗
DNA（例如，皰疹病毒）和 RNA（例如，冠狀病毒和流感）病毒。
槲皮素可以抑制病毒 DNA
複製，還可以通過與轉錄後調節劑相關的信號通路相互作用來影響病毒後癒合。
一些研究表明，槲皮素與白藜蘆醇聯合可抑制鴨腸炎病毒和人偏肺病毒感染中促炎介質和趨化因子的分泌，從而最大限度地減少細胞氧化損傷 ( 6 )。 一項研究證明了槲皮素通過抑制 3 型副流感病毒 (Pf3) 的 DNA 複製來阻礙其複制週期的有效性 體外 ( 12 )。
薑黃素
薑黃素 (diferuloylmethane) 是一種多酚類的保健品，可以很容易地從薑黃 ( 的根莖中大量提取 Curcuma longa ) 。 薑黃已被用作印度和中國文明的傳統藥物。 近年來，薑黃素因其潛在的藥用效果而成為科學家們感興趣的化合物。
它是一種高度多效性的分子，具有眾所周知的抗腫瘤、抗氧化、降血糖、傷口癒合、抗炎、抗病毒和抗感染特性，進一步的研究仍在進行中 ( 7 , 16 )。
分子對接方法表明薑黃素與靶受體結合，這些受體參與病毒感染機制，如刺突糖蛋白-RBD、PD-ACE2和SARS-CoV-2蛋白酶，從而阻斷病毒進入和出芽。
該研究還表明，薑黃素可能會阻斷 ACE2（一種與 SARS-CoV-2 刺突糖蛋白結合的細胞受體）以抑制新型冠狀病毒進入細胞。
據說與姜黃素直接孵育會降低包膜病毒感染細胞的能力，因為前者會與病毒表面糖蛋白結合併抑制它們的活性。 17 )。
在另一項研究中，薑黃素（50 和 150 毫克/公斤） 通過 動物模型 口服管飼 在體內 中 減少甲型流感病毒 (IAV) 複製和肺損傷 ( 18 )。
到目前為止，大約 300 項臨床試驗表明薑黃素對心血管、神經系統、癌症、肝臟、代謝、肺部和炎症疾病的有效性。
冠狀病毒引起的“細胞因子風暴”導致多器官衰竭。 薑黃素阻斷必要的調節信號，這些信號涉及多種促炎細胞因子的表達，例如 MAPK 和核因子-κB
(NF-κB) 通路。
薑黃素通過降低與病毒感染有關的重要細胞因子和趨化因子（IFNγ、MCP-1、IL-6 和
IL-10）的表達來預防炎症和肺纖維化 ( 19 )。 儘管有一些促進健康的好處，但 不穩定和低生物利用度 體內的 是主要因素，這限制了薑黃素在更廣泛的臨床應用中的使用。 然而，使用其他類薑黃素（去甲氧基薑黃素和雙去甲氧基薑黃素）、薑黃素衍生物和合成薑黃素類似物、脂質體包裹的薑黃素、載有薑黃素的載脂蛋白納米顆粒和納米乳劑增加了細胞攝取、溶解度、穩定性和生物活性。 18 )。
表沒食子兒茶素沒食子酸酯
黃酮類化合物已被證明是一種有效的功能性藥物，可以治療多種疾病。
EGCG是一種常見的兒茶素類黃酮，很容易在茶和茶製品中找到。 EGCG
及其酯類具有抗炎、抗菌、抗病毒、抗糖尿病、抗高血壓等多種活性。據報導，EGCG 有助於對抗多種病毒，例如 HSV、HCV、腸道病毒 (EV) 和
HIV。 除此之外，一項研究證明了 EGCG 通過以劑量依賴的方式阻斷 Madin-Darby 犬腎 (MDCK)
細胞中病毒核糖核蛋白的核質運動來對抗流感病毒。 ( 8 ) 已經假設 EGCG 是一種毒性顯著較低的鋅離子載體，可以通過增加細胞內 Zn 提供類似於氯喹 (CQ) 的積極作用 2+ 濃度 ，從而介導其對 SARS-CoV-2 的抗病毒作用。 然而，需要進行人體臨床試驗以支持 體外 研究並確定 EGCG 的功效。 20 )。
N-乙酰半胱氨酸
N-乙酰半胱氨酸是一種前藥，主要用作粘液溶解介質，也用於控制對乙酰氨基酚中毒。
這種化合物的抗氧化和抗炎作用在抗病毒活性中起著至關重要的作用。 儘管在分子水平上尚未完全發現NAC抗病毒活性的作用機制。
然而，已經確定它不僅對 HIV
等病毒和具有相似複製機制的其他病毒（其感染性依賴於核轉錄因子）具有活性，而且對具有完全不同的人類疾病發病機制的其他病毒也具有活性。
眾所周知，宿主細胞環境中缺氧，由於穀胱甘肽缺乏或減少而導致細胞應激增加，自由基增多，炎症信號分子的分泌在病毒發病機制中起著重要作用，以及就像一種補充穀胱甘肽的前藥，它幫助身體對抗這些病毒（
9 ）。
棕櫚酰乙醇酰胺
棕櫚酰乙醇酰胺可以從植物和動物來源獲得。 它是一種大麻素受體無活性的內源性大麻素 (eCB) 相關分子，主要用於預防，以幫助預防呼吸道病毒感染。 它因其在細胞和代謝穩態、抗氧化、抗炎和免疫調節能力方面的調節活性而得到認可 ( 15 )。
它的抗炎和抗氧化特性有助於促進對不同類型病毒的抗病毒作用，尤其是普通感冒和流感。 它也曾在西班牙和意大利以 Normast
品牌使用，在更早的捷克斯洛伐克以 Impulsin 品牌使用，直到 2008 年，而目前它被稱為 PeaPure。
在美國，它作為
Recoclix 出售，用於治療炎症性腸綜合徵。 它還對各種自身免疫性疾病有效，如中樞神經系統的炎症性疾病和炎症性腸病 ( 10 )。 一項對 468 名健康成人進行的早期隨機對照試驗 (RCT) 表明，與安慰劑組相比，服用 PEA 降低了 (45.5%) 頭痛、發燒和喉嚨痛的發生率。 p < 0.05)。
在 918 名參與者的預防性試驗中，與安慰劑相比，6 周和 8 週後病假天數分別減少了 40% 和 32% ( p < 0.0005)。 在另一項 PEA 後給藥試驗（901 名志願者）中，觀察到安慰劑組的急性呼吸道疾病（22.7%）和流感病毒滴度顯著降低 34.4%（ p < 0.0002）（ 14 ）。
預防病毒感染的潛在營養素
有幾種天然化合物可用，它們已顯示出在避免或/和削弱病毒性疾病或用於治療應用方面的抗病毒潛力。 營養豐富的飲食可以減少患慢性病的可能性，並有助於減輕許多病毒感染的嚴重程度。 營養素共同包括高效維生素（維生素 A、D、C、E、B 6 和 B 12 ）、礦物質（鈣和鎂）、微量元素（鋅、銅、硒等）、碳水化合物、蛋白質、脂肪、和水。 這些多營養素為身體的所有系統提供最高的營養價值，包括骨骼、心血管、肝臟、皮膚和免疫支持。 因此，吃富含多種營養素的均衡飲食，除了可以保持呼吸和肺部健康外，還可以提高免疫力。
維生素在抗病毒免疫中的作用
維生素在三個不同的層面支持身體的免疫系統，即物理屏障（如粘膜和皮膚）、抗體產生和細胞免疫。 維生素 C 和 E 有助於加強身體屏障。 維生素 C、D 和 E 在細胞水平上輔助免疫功能。 此外，維生素 C 參與抗體的產生。 表 2 取自 Wikefeldt ( 21 )，提供了常見營養素來源及其在身體功能中的作用的一般總結，以下部分將進一步討論。
維生素A（視黃醇）
維生素 A
也被認為是一種抗炎維生素，因為它在促進免疫系統的反應方面起著至關重要的作用。 它通過表面 IgA、T
輔助細胞調節和細胞因子的產生在體液和細胞介導的免疫中發揮調節作用。 維生素 A 已證明在治療麻疹相關肺炎等多種傳染病方面具有重要的治療意義。
補充維生素 A 已被廣泛研究，作為支持治療預防急性下呼吸道感染 (ALRTIs) 並降低嚴重程度和快速康復的潛力的一部分。
已經發現，缺乏維生素
A 的兒童因呼吸道感染而面臨更大的死亡和疾病風險 ( 15 )。
此外，一項薈萃分析研究表明，先前存在維生素 A 缺乏症的兒童的感染加重，並且已證明補充維生素 A 可將 6-59 個月大的兒童的死亡風險降低約
23-30%。 維生素 A 可以從橙色/黃色的水果和蔬菜中攝取。 根據研究人員的建議，允許劑量高達 10,000-25,000 IU/天（ 22 )。
維生素 D（麥角鈣化醇）
維生素 D 是一種類固醇激素和免疫系統調節劑，除了增加巨噬細胞活性外，還能降低炎性細胞因子的表達。 它還促進存在於自然殺傷細胞、單核細胞、中性粒細胞和呼吸道內壁上皮細胞中的抗菌肽 (AMP) 的表達 ( 23 )。 維生素 D 的作用是通過增加抗病原體肽來抑制和防禦感染。 一些研究表明補充維生素 D 在預防上呼吸道感染中的作用。 它還調節轉化生長因子-β (TGF-β) 並降低細胞因子表達，從而有利地調節病毒誘導的病理細胞過程 ( 24 )。
然而，該研究僅限於實驗室規模，未在臨床上建立，並且表明維生素
D（細胞培養物中增加的 IL-1β）在對抗病毒感染中起著至關重要的作用。 該研究表明，>50 和 <80 ng/ml 的血清
25-羥基維生素 D 可能有助於減輕 COVID-19 的發病率。
目前的評論建議維生素 D 調節免疫系統對呼吸道病毒感染的先天反應，如
RSV、副流感 1 和 2 以及甲型和乙型流感 ( 15 )。 馬蒂諾等人。 ( 24 )
對 14 個國家的 11,321 名不同的人進行了一項隨機對照試驗，發現維生素 D 的攝入量除了降低維生素 D
水平充足的人的感染風險外，還顯著降低了已經缺乏的人的呼吸道感染的發生率。
另一項研究表明使用維生素 D 可改善 HIV
和丙型肝炎患者對抗病毒治療的反應 ( 25 )。
《美國老年醫學會雜誌》（2016 年）進行的一項研究表明，服用顯著更高劑量維生素 D3 的老年患者發生肺部感染的機率要低 40%。
老年人因免疫功能減弱而死於支氣管炎、肺炎和流感等感染的死亡率更高。 根據研究，維生素 D
有助於加強隨著年齡增長的第一道防線，從而預防慢性呼吸道感染。 每天大約 1,000-4,000 IU 的維生素 D
攝入量就足夠了，儘管嚴重缺乏的人需要更高的劑量（ 26 )。
維生素C（抗壞血酸）
維生素 C
在細胞水平上有助於先天性和適應性免疫系統的多種活動。 它聚集在免疫系統的吞噬細胞中，如中性粒細胞，並通過趨化性、吞噬作用、活性氧 (ROS)
的產生和最終殺死微生物來促進殺滅微生物。 維生素 C 補充劑具有通過增強免疫功能來預防和治療全身和呼吸道感染的潛力，因此也被醫院積極用於治療
SARS-nCoV-2 感染。 根據研究人員的建議，允許劑量高達 1-3 克（每天口服一次）（ 27 ）。
預防感染的預防方法強調每日膳食中維生素 C 的攝入量，即使沒有達到飽和血漿水平（100-200 毫克/天），也能提供足夠的維生素 C。 另一方面，對於已發展的感染的治療，需要更高的劑量 (g) 來彌補更高的代謝需求 ( 28 )。 一項對 11,306 人進行的科學工作包括 29 項研究表明，每天補充 1-2 克劑量的維生素 C 可使兒童感冒間隔時間縮短 14%，成人感冒間隔時間縮短 8%（ 29 )。
此外，高劑量靜脈注射維生素 C 可改善嚴重感染、病毒感染引起的敗血症和急性呼吸窘迫綜合徵 (ARDS) 患者的症狀 ( 30 )。 然而，每天服用較高劑量的維生素 C 會降低體內銅的含量，尤其是對於缺銅的人，這反過來又會對免疫功能產生不利影響。 彭 ( 最近發表在臨床試驗上的一項研究 31 中國中南醫院
) 表明，對 140 名患者進行了維生素 C 輸注治療，用於治療嚴重的 2019-nCoV 感染性肺炎。
中國臨床試驗註冊中心最近記錄了另一項隨機對照實驗，針對維生素 C 和 COVID-19 進行，表明維生素 C
片聯合甘草酸二銨腸溶膠囊治療新型冠狀病毒肺炎的重要性 ( 32 )
. 冠狀病毒 (2019-nCoV) 感染引起細胞因子激增，導致過度炎症和連續的附帶肺損傷和更高的死亡率。
最後，維生素 C
輸注是一種抗氧化劑，可用作對症支持治療，以幫助對抗氧化應激和炎症。 一項薈萃分析表明，接受維生素 C 輸注組的機械通氣時間縮短了 14%。
對人類、動物和細胞進行的多項試驗證實了維生素 C 的抗病毒潛力。此外，維生素 C
在對照試驗中顯示出有希望的結果，通過降低血壓、減少支氣管收縮、改善內皮功能、降低心房顫動的發生率、逃避除了對肺炎具有潛在的有益作用外，還可以縮短感冒的持續時間，以及它們在身體疲憊的成年人中的發生率（
29 )。
維生素 E（α-生育酚）
維生素 E 是一種抗氧化劑，具有調節宿主免疫反應的潛力，已知其不足會阻礙體液和細胞介導的免疫。 一項針對老年患者的研究表明，補充維生素 E（200 IU/天）對下呼吸道感染沒有太大影響，但對上呼吸道感染，尤其是普通感冒有保護作用（ 33 ）。
在一項小型隨機對照試驗中觀察到，補充維生素 E 的積極作用對慢性乙型肝炎的藥物治療產生積極影響，其中在維生素 E
組中觀察到肝酶正常化和乙型肝炎病毒-DNA 陰性顯著更高。
在兒科的一項 RCT 中發現了類似的結果，其中維生素 E 治療導致更高的抗 HBe
血清轉換和病毒學反應 ( 34 )。 儘管一項 RCT 描述了日常多種維生素礦物質補充劑和維生素 E（200 毫克/天）的攝入量都沒有描述對營養良好的成年人急性呼吸道感染的發生和嚴重程度的有益結果。 另一方面，補充維生素 E 在該組中表現出增加的嚴重程度和症狀、疾病持續時間和活動限制（ 35 )。
複合維生素 B
屬於 B 複合物組的維生素在人體正常運作方面發揮著重要作用，包括改善先天性和適應性免疫反應的呼吸功能激活以及維持內皮完整性。 施用高劑量的維生素 B 1 在 COVID-19 的早期階段對患者 或硫胺素可促進抗體反應，並具有限制缺氧的潛力。 一項關於維生素 B 組合的研究 2 （核黃素）和紫外線 不僅降低了人類血液中 SARS-CoV-2 的水平，而且還對抗 MERS-CoV 病毒 ( 36 )。
維生素 B 3 （菸酸）作為
NAD 和 NADP 的前體，通過減少促炎細胞因子（IL-1β、IL-6 和 TNF-α）起作用，並且還具有免疫調節特性。
它可以減輕呼吸機引起的肺損傷患者的炎症。 此外，菸酸還可以阻止痘苗病毒、HIV、乙型肝炎病毒和EV等病毒的複制。 缺乏維生素B 6 或吡哆醇導致免疫失調。
一些研究表明，在具有高度炎症的 COVID-19 患者中觀察到低水平的吡哆醇。 另一項關於維生素 B 9 或葉酸的研究表明，它能夠抑制弗林蛋白酶，從而阻止 SARS-CoV-2 刺突蛋白的結合，最終阻礙細胞進入和病毒更新 ( 37 )。
同樣，最近一項關於維生素 B 12 （鈷胺素）的研究表明，攝入甲基鈷胺素具有降低
COVID-19 相關器官衰竭風險的能力。 在缺乏鈷胺素的患者中肌肉注射甲基化形式的鈷胺素可顯著恢復 CD8+ 淋巴細胞的產生，並增加
CD4/CD8 比率、CD3-CD16+ 和 CD16 CD57 計數，進而增強 NK 細胞活性。 此外， 了維生素 B 水平降低 12 在 COVID-19 患者中也報告 ( 38 )。
微量元素和礦物質在抗病毒免疫中的作用
礦物質和微量元素的常規來源及其在身體機能中的作用的一般概述在 列出的以下部分進行了討論 表 3 中 。
鋅
鋅通過有利地調節先天性和適應性免疫反應起作用，並且病毒通過附著和增殖支持病理細胞活動。
缺鋅很常見，補充鋅已被證明可以預防病毒感染的持續時間及其嚴重程度。 鋅減少了下呼吸道疾病的可能性，就 COVID-19 而言，這可能有用。
研究人員建議以檸檬酸鹽、甘氨酸鹽、醋酸鋅、口服和葡萄糖酸鋅錠劑形式攝入鋅（30-60 毫克/天）（ 43 ）。
鋅補充劑對幾種常見的感冒病毒有緩解作用，也可能對已經生病的患者有幫助。
在 64 名患有 ALRTI 的住院兒童中進行的一項研究表明，與對照組相比，每天服用 30 毫克鋅可使感染持續時間縮短約 2 天 ( 44 )。 此外，對於健康成年人來說，長期攝入鋅通常被認為是安全的（設定上限，40 毫克）。 相反，過度延長劑量可能會阻礙銅的吸收，從而損害免疫系統。 許多 體外 和臨床研究表明鋅在引發抗病毒活性方面的有效性。 Shida ( 45 ) 證明鋅通過調節病毒顆粒的進入、複製、融合、病毒蛋白翻譯及其釋放對許多呼吸道病毒感染有很強的影響。
在另一項研究中，低鋅濃度增加了對肺炎的易感性，血清鋅水平高 (>70 μg/dl) 的受試者被認為患肺炎的風險較低 ( p < 0.001)，同時死亡率和與低鋅組（<70 μg/ml）相比的疾病持續時間。 此外，據報導，血清鋅濃度在社區獲得性肺炎的發病率中低 15% ( 46 )。
鋅離子可能在肺炎中具有抗炎活性，從而最大限度地減少氧化應激並保護肺部免受敗血症和全身炎症的損害。
多微生物敗血症小鼠模型中的鋅缺乏導致肺中更高的 NF-κB p65 信使 RNA (mRNA) 表達，從而導致 TNFα、IL-1β 和
ICAM-1 的靶基因上調。
另一方面，通過降低中性粒細胞浸潤和氧化損傷，在 NF-κB 和 ERK 1/2
的調節的幫助下，服用鋅補充劑對處於敗血症狀態的肺部產生保護作用。 47 )。 觀察到的研究還表明，鋅會阻止戊型肝炎病毒的 RNA 依賴性 RNA 聚合酶 (RdRp) 的活性，最終影響其複制。 據報導 抑制冠狀病毒 RdRp 活性 在體外 ，鋅
，鋅離子載體限制冠狀病毒複製。
儘管除了 CQ/羥氯喹 (HCQ)
作為鋅離子載體的可能特性之外，鋅的抗病毒特性已經得到很好的證實，但鋅與這些藥物中的任何一種的協同作用仍然需要證實。
據推測，高細胞內鋅濃度也可能導致更適當的 RdRp 阻塞，從而導致更多阻礙細胞內 SARS-CoV-2 增殖 ( 48 )。
銅
銅有助於免疫系統細胞的發育和分化。 體外 研究也描述了銅的抗病毒特性。 除了其他有包膜和無包膜以及雙鍊和單鏈 DNA 和 RNA 病毒外，銅還可以殺死各種病毒，例如 HIV-1、支氣管炎病毒、脊髓灰質炎病毒。 銅殺死病毒可能是通過 ROS 介導的 ( 49 )。 細胞內銅已被證明可以調節流感病毒的生命週期，而銅 - thujaplicin 複合物可抑制人類流感病毒的複制。
特倫德等人。 ( 50 ) 研究了長期高銅攝入對年輕男性免疫系統功能的影響。 他們得出的結論是，當銅攝入量為 7.8 毫克/天時，芐胺氧化酶、超氧化物歧化酶和血漿銅藍蛋白活性的量比攝入量為 1.6 毫克/天時更高，因此顯示出抗氧化水平的提高（ 50 ）。 儘管在較高的銅攝入量（7.8 毫克/天）下觀察到血清 IL-2R 的百分比、循環中性粒細胞和抗體滴度顯著降低（7.8 毫克/天），以對抗北京流感株。 4 ）。
文獻還表明，銅暴露於 nCoV 229E 不僅會破壞病毒基因組，還通過將其破壞成包膜和分散表面尖峰，從而不可逆地影響病毒的形態（ 51 ）。
一項基於細胞的研究證明，銅離子能夠阻斷 SARS-CoV-1 複製所需的蛋白酶 2。 在中國對 71 名患有 COVID-19
的成年人進行的另一項研究發現，與健康成年人相比，所有參與者的血清總膽固醇水平相對較低。
然而，一些研究也表明總膽固醇水平低與銅濃度降低之間存在聯繫（ 52 ）。 因此，通過廣泛的臨床數據，銅補充劑也可能有助於對抗 COVID-19 等新型病毒性疾病，並且可能需要實驗結果來支持這一點。
硒
硒是健康免疫系統的重要礦物質。
對動物模型的研究表明，硒補充劑在增強對各種流感病毒株（如 H1N1）的抗病毒反應方面具有潛力。
一些關於流感病毒和柯薩奇病毒毒株的研究表明，硒的急性缺乏可以通過促進病毒 RNA 的大量突變來提高疾病的嚴重程度和致病性。
因此，硒對於增強宿主抗病毒（Th1 型）免疫力和阻止某些病毒病原體進化為更具毒性的菌株都是必不可少的。
在感染高毒力 H1N1 亞型 IAV
的兒童中，已經觀察到紅細胞和血漿中硒和硒酶 [如硫氧還蛋白還原酶 (TrxR) 和穀胱甘肽過氧化物酶 (GPx)] 的濃度降低 ( 53 )。 在一項法國 RCT 中，對血漿硒水平低的成年人進行了 15-17 個月的 20 毫克鋅和 100 毫克硒補充劑。 結果發現，與安慰劑組的成年人相比，接受補充劑的成年人在接種 A 型流感疫苗後表現出更好的體液防禦。 54 )。
在硒充足的條件下，GPx 的優化活性可以保護 IAV 感染的組織和細胞免受病毒引起的氧化應激和細胞死亡的影響。
此外，根據一項研究，與在硒充足的培養基中生長的細胞相比，在缺硒環境中培養的支氣管上皮細胞在被 IAV 感染後由於細胞凋亡顯示出更多的細胞死亡 (
55 )。
鎂
鎂通過影響抗體合成、抗體依賴性細胞溶解、免疫細胞粘附、免疫球蛋白 M 淋巴細胞結合、T 輔助 B 細胞附著和巨噬細胞對淋巴因子的反應，在調節免疫功能方面至關重要。 它既是抗炎劑又是支氣管擴張劑，並已連續使用以清除氣道並使其更容易呼吸。 一些 體內 和 體外 研究強調補充鎂在產生針對病毒感染的免疫反應中的重要性 ( 56 )。 其中一項研究表明，細胞內游離 Mg 濃度降低 2+ 是導致 CD8+ T 細胞和自然殺傷細胞 (NKG2D) 受體表達受損的原因，這反過來又會影響對病毒的細胞溶解作用和免疫監視 ( 6 )。 兩名患有 EBV 的患者在 175 天內以蘇糖酸鎂和硫酸鎂的形式口服鎂補充劑，用於患有嚴重 EBV 感染的患者。 給藥後 2 天內，NKG2D 表達和游離 [Mg 2+ 在患者中觀察到 ] 離子以及 EBV 感染細胞的數量減少。 這意味著 [Mg 2+ 體內的 ] 離子穩態對於 NKG2D 表達的 CTL、NK 細胞和 γδ T 細胞至關重要，進而介導抗病毒和抗腫瘤免疫 ( 56 )。
病毒感染的多種營養素補充劑
體內微量營養素的缺乏通過影響適應性抗體反應和T細胞介導的免疫反應來削弱免疫系統，從而導致平衡宿主反應失調。
某些微量元素和維生素通過加強上皮內層以及細胞和體液免疫反應來支持免疫力。
此外，各種組合的微量元素和維生素補充劑對免疫反應的抗病毒能力也顯示出良好的效果。
在一項包括 725
名老年患者的隨機臨床試驗中，考慮到對流感疫苗的體液反應、遲髮型超敏性皮膚反應、傳染性死亡率和發病率等參數表明，相對於控制組。
一項針對老年人的研究表明，包含硫化硒和鋅等微量元素、抗壞血酸和 β-胡蘿蔔素等維生素的多營養素補充劑可在服用後 6
個月內糾正特定的營養素缺乏症。
接受微量元素治療的患者沒有呼吸道感染。
此外，觀察到流感疫苗接種後的抗體水平在單獨接受微量元素或與維生素相關的組中與單獨接受維生素的組相比更高，抗體滴度較低。 54 )。 一項針對 878 名 C 亞型 HIV 患者進行的研究表明，這些患者的細胞計數高於正常值 (>350/μl) 並接受了抗逆轉錄病毒治療，結果表明，補充維生素 E 加硒、維生素 B 複合物和維生素 C 有助於減緩除了降低發病率外，疾病進展（ 57 ）。
牛奶蛋白和肽在抗病毒免疫中的作用
飲食中的蛋白質失衡導致營養不良，導致免疫力受損，尤其是影響 T 細胞系統，導致住院患者的機會性感染和死亡率增加。 活性乳蛋白和肽具有抗病毒和免疫調節特性 ( 58 )。
人和牛乳鐵蛋白 (bLF)、乳過氧化物酶、人工改變的乳蛋白（如血清白蛋白、β-乳球蛋白和 α-乳清蛋白）通過與 HIV
等病毒的細胞受體結合，從而抑制病毒吸收並最終抑制病毒複製。
乳鐵蛋白可以有效地與 HIV 的硫酸乙酰肝素和甘露糖受體結合，從而抑制病毒附著 ( 59 )。 另一項工作證明了乳鐵蛋白在強烈抑制病毒逆轉錄酶方面的作用。
同時，α-乳清蛋白、β-乳球蛋白和酪蛋白可有效抑制 HIV 的蛋白酶和整合酶 ( 60 )。 人源和牛源的乳鐵蛋白已被描述為對廣譜病毒如流感病毒（H1N1、H3N2 和 H5N1）劑量、酯化 bLF <20 mg/ml 顯示出抗病毒反應。 乳鐵蛋白對副流感病毒和 RSV 的抗病毒反應也通過抑制病毒複製得到證實。 61 )。
甚至 β-乳球蛋白、α-乳清蛋白和乳鐵蛋白的甲基化形式也能引發針對人流感病毒 A、H3N2、H1N1 和致命禽流感病毒 (H5N1)
的抗病毒反應。 抗病毒反應與乳清蛋白與病毒血凝素、病毒 DNA 和 RNA 的結合有關，並被破壞，從而使病毒蛋白不穩定，無法附著在細胞膜上 ( 62 )。 其中一項研究表明，攝入乳鐵蛋白和牛奶免疫球蛋白可減少成人普通感冒的發生。 乳鐵蛋白攝入會增加腺瘤性結直腸息肉患者的 NK 細胞反應。 因此，乳鐵蛋白可能通過增加 NK 細胞的數量和活性來部分介導對宿主抵抗流感和普通感冒的保護 ( 63 )。
乳鐵蛋白也被歸類為宿主防禦蛋白，因為它能夠通過增加淋巴因子激活的殺傷細胞和 NK 細胞的功能來增強細胞毒性，尤其是在嬰兒中。
除此之外，它還參與巨噬細胞活化以及刺激促炎和抗炎細胞因子釋放 IL-1、IL-6、IL-8、IL-18、IL-γ 和 TNF-α。
此外，一些關於牛奶蛋白和肽的研究表明，通過減少藥物劑量、防止耐藥病毒的發展，與阿昔洛韋、利巴韋林和齊多夫定等藥物分別對抗 HSV、人類 HCV 和
HIV 1 具有協同作用，和選擇性靶向（ 64 )。
增強免疫力的功能性食品
功能性食品不是單一成分； 它是不同營養素的組合，在特定成分中含量高，具有治療功效。 功能性食品含有補充劑或其他營養豐富的成分，例如燕麥、富含β-葡聚醣的膳食纖維或富含纖維的粉絲，它們通過減少炎症來提高免疫力，從而有助於改善健康。 65 )。
這些包括傳統的（穀物、水果、蔬菜、發酵食品、草藥、香料、飲料和堅果）或有益健康的天然食品以及改良食品（酸奶、穀物和橙汁），可以強化維生素、礦物質和益生菌以獲得額外的健康益處。
2002 年 7 月，約有 300 種食品在日本被認定為特定保健食品 (FOSHU)。
同樣，大量存在於蔬菜和水果中的抗氧化劑也有助於對抗疾病（ 66 ）。 之前的一些文獻研究還表明，油炸食品會損害白血功能並嚴重改變腸道微生物群。 植物性飲食已被證明可有效降低流感和肺炎的風險，因為它們富含膳食纖維、抗氧化劑和維生素。 67 )，降低體重指數
(BMI)，從而有助於提高免疫力。
然而，與食用這些功能性食品相關的健康益處和聲明仍然需要研究，以建立關於其安全性和有效性的強有力的科學證據。
蜂蜜就是這樣一種功能性食品，它具有經過充分研究的抗病毒潛力。 除了糖分，蜂蜜還含有其他幾種微量成分，如礦物質、維生素（主要是維生素
C）、類胡蘿蔔素、蛋白質、氨基酸、酶（過氧化氫酶和葡萄糖氧化酶）、揮發性化合物和有機酸。
這些成分賦予蜂蜜多種益處，蜂蜜可能通過抗炎、免疫調節、植物化學、抗氧化、抗菌、抗病毒、抗腫瘤和血管舒張活性用於治療疾病。
已證明具有治療意義的類黃酮和酚類化合物，例如沒食子酸、鞣花酸、肉桂酸、苯甲酸、咖啡酸、香豆酸、芹菜素、楊梅素、槲皮素、兒茶素、柚皮素和木犀草素，是蜂蜜中存在的主要生物活性化合物，這也發揮抗氧化潛力。
維生素 C 和酚類成分共同賦予抗炎作用。 有證據表明，蜂蜜可降低細胞培養、動物模型和臨床試驗中的炎症作用。
一項組織培養研究表明，蜂蜜在免疫反應過程中提高了抗體、T 和 B 淋巴細胞、中性粒細胞、嗜酸性粒細胞、單核細胞和 NK 細胞的產生水平。 68 )。 據說來自新西蘭的麥盧卡蜂蜜對 MDCK 細胞中的流感病毒 (H1N1) A/WSN/33 株具有抗病毒活性。 另一項 體外 研究也顯示了商業麥盧卡蜂蜜對使用 Vero 細胞分離的 HSV-1 的有效性 ( 69 )。 Charyasriwong 等。 ( 70 )
報導，麥盧卡蜂蜜中存在的一種活性成分甲基乙二醛對 H3N2、H1N1、H5N2 以及奧司他韋耐藥的 H1N1 具有活性。
同樣，漿果富含生物活性化合物，特別是多酚、黃酮類化合物以及多醣、類胡蘿蔔素、有機酸、花青素等，已被用作對抗上呼吸道感染的自然療法。
接骨木提取物通過直接阻斷病毒糖蛋白和間接通過增加 IL-6、IL-8 和 TNF 的表達對病毒產生調節影響 ( 71 , 72 )。 一種名為 Sambucol 的覆盆子提取物、接骨木汁和蜂蜜的混合物，可阻止 10 種不同的 A 型和 B 型流感病毒株的血細胞凝集和增殖 體外 ，這是從人和動物中分離出來的。
含有漿果提取物的 Sambucol 的治療效果可能是由於刺激促炎細胞因子（IL-6、IL-8、IL-1β 和 TNF-α）的產生，以及抗炎細胞因子（IL-10）的產生。巨噬細胞也是如此（ 73 ）。 除了增加細胞因子分泌和 IgG 滴度外，枸杞的給藥還增加了成年小鼠流感疫苗的活性，從而調節免疫反應（TNF-α 和 IL-12）。 還觀察到樹突細胞（CD40、CD80 和 CD86）的成熟度和表達增加（ 74 ）。
另一項研究工作報告說，黑醋栗 ( Ribes nigrum ) 提取物阻礙了甲型和乙型流感病毒的吸附以及對奧司他韋耐藥的大流行毒株 A/Yamagata/5/2009 和 A/Yamagata/165/2009 pdm。 此外，黑加侖提取物還檢查了與流感感染有關的因素，例如引起肺炎的細菌（ 肺炎鏈球菌 ）、 流感嗜血桿菌 ，以及感染呼吸道的病毒，如腺病毒 (AdV) 和 RSV ( 75 )。 克拉維茨等人。 ( 76 )
觀察到，商業接骨木漿果提取物製劑 Rubini 的給藥抑制了導致呼吸道疾病的病原體的活性，包括流感病毒（A 型和 B 型）。
同樣，蔓越莓汁及其多酚成分也被發現可以抑制 A 型和 B 型流感病毒株，從而降低輪狀病毒和食源性病毒（如貓杯狀病毒和鼠類病毒）的感染滴度（ 77 ）。
從越橘 ( 中提取的富含多酚的成分 Vaccinium myrtillus L.)、Natsuhaze ( Vaccinium oldhamii L.)、蔓越莓 ( Vaccinium oxycoccos L.) 和加拿大藍莓 ( 原花青素 Vaccinium angustifolium L.) 的 也表現出顯著的抗病毒作用抗流感病毒的活性 ( 78 )。 一項研究表明，韓國黑樹莓 ( 的水提取物 Rubus coreanus ) 可抑制乙型肝炎活動。
對另一種覆盆子物種的類似研究（ Rubus Imperialis L.) 描述 抗 HSV1 活性 了體外的 ( 79 )。 因此，富含多種生物活性成分的漿果可能成為新藥的重要原料。 但是，需要進行更多的實驗室研究和臨床試驗來確定它們的抗病毒功效。
益生菌補充劑在抗病毒免疫中的作用
益生菌是活的微生物，當向宿主提供足夠數量時，它們會帶來健康益處。 來自 屬的細菌 乳酸桿菌屬 和 雙歧桿菌 是最常見的益生菌微生物。 益生菌可以以酪乳、酸奶、麵包、酸麵團、豆豉、麵包、康普茶、乾酪、發酵酸菜、發酵泡菜、味噌湯和泡菜的形式加入飲食中 ( 80 )。 一項研究工作表明， 鼠李糖乳桿菌 GG（L. GG，ATCC 53103）即使是早產兒也可以完全安全食用，這表明益生菌作為任何年齡組基於治療的干預的相對安全選擇的潛力（ 81 ）。
然而，由於化療和危重疾病而免疫系統減弱的人在使用益生菌補充劑時需要謹慎。 已知特定的益生菌可用於降低急性輪狀病毒引起的胃腸炎和病毒引起的呼吸道感染的嚴重程度和持續時間。
儘管疫苗是一種很有前途的預防病毒的藥物，但由於病毒 RNA 會快速突變，例如在流感病毒的情況下，它們的效率受到限制。 在這方面，需要廣泛研究益生菌以確立其作為抗病毒支持療法一部分的功效，因為它們已被證明對許多呼吸道病毒也具有殺病毒作用（ 表 4 ）。
益生菌最有可能對抗呼吸道病毒的機制如下： (a) 通過粘附到上皮層，從而通過空間位阻阻止病毒粘附；
或通過與它們競爭特定的碳水化合物受體，(b) 通過與其結合直接抑制病毒與宿主受體細胞的附著，(c) 可能通過誘導粘膜再生；
腸粘蛋白可以通過抑制病毒與上皮細胞的粘附來抑制病毒複製，
(d) 通過直接產生抗病原體的抗菌物質，(e) 通過激活和調節免疫反應 通過 樹突細胞和巨噬細胞，(f) 通過誘導脫氫酶和輕度 NO，乳酸和脫氫酶的產生可能具有抗病毒活性，(g) 通過 IL、NK 細胞、Th1 活性和 IgA 產生刺激免疫系統 ( 3 , 89 ) .
上呼吸道感染益生菌：臨床研究
益生菌在預防上呼吸道感染 (URI) 中的作用已得到廣泛研究。
益生菌與病原體的特定相互作用可能會減少它們在鼻咽部的定植，從而減少 URI 和急性中耳炎 (AOM)。 可以研究個人的微生物群並將其整合到醫療保健中，以針對其特定疾病進行更好的治療。 由 酸奶消耗量 德氏乳桿菌 屬的 。 bulgaricus OLL1073R-1 (R-1) 觸發 NK 細胞活性，降低老年人患普通感冒的概率 ( 82 , 89 )。
類似的研究證明了 R-1 的分泌多醣在改善免疫功能和 NK 細胞活化方面的重要性。 因此，R-1 或其產品可能在預防病毒引起的呼吸道感染方面發揮作用 ( 90 )。 在另一項研究中，發現的鼻內接種 Lactiplantibacillus植物 或 Lactiplantibacillus桿菌 防護，以防引起的小鼠肺炎病毒的致死性感染（ 85 ， 86 ）。
此外，益生菌和益生元已證明它們通過影響接種流感疫苗的老年人的血清保護和血清轉化率來提高免疫原性。 87 , 91 )。 因此，維生素-益生菌組合可以通用方式作為一種可能的免疫增強劑。 例如，維生素 D 可以調節適應性和先天免疫系統，因為維生素 D 受體表達在所有免疫細胞的表面，而且所有免疫細胞都可以產生維生素 D 代謝物 ( 88 , 92 )。
結論
對於新的病毒性疾病，無法立即提供用於其預防或治療的特定藥物治療。
在這方面，研究的重點是通過採取營養策略來增強免疫系統。
本綜述旨在提出一些營養素、保健品、微量元素、乳蛋白、肽、功能性食品和益生菌的治療和預防潛力。
此外，應提高對使用營養強化穀物和穀物、營養產品的認識，作為疾病預防和健康促進方法的一部分。
鑑於當前 COVID-19
大流行，一種嚴重的急性呼吸道感染，且缺乏有效的靶向抗病毒藥物，因此對症支持療法仍是應遵循的方法。
深入了解參與表觀遺傳相互作用和復制的分子機制的調控分子，可以促進具有抗病毒和免疫潛力的功能性食品的開發，作為有效治療策略的組成部分。
因此，至關重要的是通過 RCT 研究具有經證實的病毒性肺炎免疫增強特性的化合物的臨床相關性和安全性。 同樣，槲皮素和 EGCG
等鋅離子載體可以通過增加細胞內鋅以類似於 CQ/HCQ 等藥物的方式發揮作用 2+ 水平無不良影響。 臨床試驗和 體外 在這方面可以進行
研究。 牛奶蛋白和相關肽可用作補充劑、模板和新型疫苗佐劑，以設計更有效的抗病毒藥物。
生物活性化合物，如營養保健品和功能性食品，在阻止病毒機制方面已被證實有效，再加上藥物治療，以防萬一，可能有助於治療冠狀病毒引起的感染。
儘管這些補充劑對免疫系統和健康有益，但不應將它們用作健康生活方式的替代品，而這是最重要的。
此外，營養保健品大多是食物而非藥物，而且作用是漸進的，因此必須長期定期攝入，才能獲得與其完全相關的健康益處。
作者貢獻
SS：調查、可視化、形式分析和寫作——原稿。
PK：調查、可視化和寫作——原稿。 DK：資源、方法論和可視化。 VM：形式分析、資源和可視化。 GS：資源、方法論和形式分析。
KM：概念化、可視化和寫作——審查和編輯。 PP：概念化、監督和寫作——審查和編輯。
MK：概念化、監督、寫作——審查和編輯、項目管理和資金獲取。 所有作者都對文章做出了貢獻並批准了提交的版本。
利益衝突
作者聲明，該研究是在沒有任何可能被解釋為潛在利益衝突的商業或財務關係的情況下進行的。
出版商注
本文中表達的所有主張僅代表作者的主張，並不一定代表其附屬組織的主張，也不代表出版商、編輯和審稿人的主張。 本文中可能評估的任何產品，或可能由其製造商做出的聲明，均不受出版商的保證或認可。
致謝
作者感謝印度政府生物技術部和 Mohali 創新和應用生物加工中心的不斷支持和鼓勵。
